多西紫杉醇在局部晚期鼻咽癌同期放化療中的臨床應用研究

秦繼勇,夏耀雄,蔣美萍,黃 華,丁 祥,李 嵐,李文輝

(昆明醫學院第三附屬醫院,云南省腫瘤醫院腫瘤放射治療中心,云南昆明,650106)

研究表明[1-3],放化聯合治療局部晚期鼻咽癌可將5年總生存率提高6%,無事件生存率提高10%,而同期放化療對患者的增益作用最為肯定。本研究目標是探索中國人對每周多西紫杉醇同期常規放療+后程適性放療所導致毒性的耐受能力,旨在評價多西紫杉醇劑量限制性毒性(DLT),并確定在此聯合治療模式下的最大耐受劑量(MTD),選擇最為有效的與放療相匹配的化療劑量、療程及2者結合時機,達到化療藥物與放療的最佳組合,提高放化療療效及患者生存率,現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2009年6月～2011年6月本院收治的10例患者,均為經病理組織學確診為鼻咽低分化鱗癌局部晚期(Ⅲ/Ⅳa期)的初治患者。其中男7例,女3例,年齡 40～ 71歲,平均49.5歲;體力狀況評分標準(KPS)評分70～90分,平均83.0分;體重 51～82 kg,平均 63.7 kg;TNM分期為T3N1M0期2例,T3N2M0期3例,T4N0M0期2例,T4N2M0期2例,T4N3M0期1例;放療劑量36～72 Gy/18～36 F/25～55 D;化療藥物多西紫杉醇劑量為12.5 mg/(m2·周)3例,17.5 mg/(m2·周)5 例 ,22.5 mg/(m2·周)2 例 ;化療次數為3～8次,平均 5.6次。

1.2 方法

10例患者均采取常規放療+后程適形放射治療同期使用多西紫杉醇1次/周化療。多西紫杉醇劑量遞增方案:以12.5 mg/(m2·周)為起始劑量,每級遞增5 mg/(m2·周),放療開始時使用,1次/周,連用6～7次,直至放療結束,每位受試者只接受一個相應劑量的治療,在用藥前12 h口服給予首劑地塞米松8 mg,然后每隔12 h給予1次,共 3次。直線加速器 6MV-X線、9～10 MeV電子線照射:①常規面頸聯合大野+下頸前切線野(DT 36～38 Gy),然后縮野改用面頸聯合縮野+上頸后區電子線野+下頸前切線野(照射至總量DT 50 Gy);②原發+亞臨床病灶區適形照射至DT68～70 Gy,雙側頸部淋巴結有轉移,全頸區域電子線照射至總量DT 60～70 Gy,有殘留者適當補量殘留病灶縮野加量DT 6～8 Gy/3～4次(單側頸淋巴結轉移,作患側全頸區域照射,給根治劑量;無轉移一側只作上半頸照射,給預防劑量DT 50～56 Gy/5～5.5周)。

1.3 觀察指標

治療相關不良反應按國際常見不良反應標準(第3版)進行分級,評價多西紫杉醇DLT,并確定在此聯合治療模式下的MTD。

2 結 果

12.5mg/(m2·w)劑量水平 3例中,1例出現Ⅲ級吞咽疼痛、放射皮膚炎14 d。17.5 mg/(m2·周)劑量水平5例中,1例71歲患者出現Ⅱ級口干、吞咽疼痛、食欲減退、惡心、嘔吐、乏力,致使放療中斷;1例出現Ⅲ級放射皮膚炎14 d。22.5 mg/(m2·周)劑量水平2例中,1例出現Ⅲ級食欲減退、黏膜損傷、吞咽疼痛、放射皮膚炎持續18 d;1例同期放化療3周后出現Ⅲ級黏膜損傷、吞咽疼痛,停化療后完成放療。全組治療期間未發現發熱、血壓及心律失常、肝腎功能異常的患者,血常規不良反應較輕;8例患者同期放化療結束30 d后,鼻咽腫物臨床緩解率達100%,頸部轉移淋巴結臨床緩解率77.8%。見表1。

表1 局部晚期鼻咽癌放療同期化療觀察表(例)

3 討 論

目前,放療仍是局部晚期鼻咽癌的主要治療手段[4-5],但早期鼻咽癌癥狀不典型,患者就診時往往已處中晚期,單純放療效果并不理想,主要由于局部復發率、區域復發率及遠處轉移率較高。近年來,同期放化療成為治療局部晚期鼻咽癌的新型手段。其優勢在于:放化療效應的疊加可提高腫瘤局部控制率;某些化療藥物具有放射增敏作用,可與放療形成協同作用;并可殺滅已存在的微小轉移病灶。目前,對于局部晚期鼻咽癌的最佳化療方案尚未有明確規定,但同期放化療在提高局部控制率、無轉移生存率以及延長無進展生存期等方面顯示了不容忽視的作用[6-7]。

紫杉醇具有G2/M期細胞周期阻滯、誘導細胞凋亡和促進腫瘤細胞再氧合的獨特放射增敏機制[8-9],還可抗腫瘤血管形成、誘導細胞凋亡,與紫杉醇相比有更強的微管蛋白親和力,以及更長的細胞內停留時間,因此對腫瘤細胞的破壞力更強[10-11]。國外研究[12]用多西紫杉醇加順鉑作為放療前的誘導性化療,提高了總緩解率(92%～100%),并降低了放療劑量以減輕局部不良反應。

有研究表明[13],放療與多西紫杉醇聯合應用,對人鼻咽癌細胞系CNE-1細胞生長受阻于放射敏感期G2+M期,2者呈相加作用,有明顯的放射增敏作用;而多西紫杉醇作用于CNE-1細胞后,不論是對G2+M期的阻滯作用還是對細胞凋亡的誘導作用,均是在去除藥物后18～24 h逐漸趨于明顯,其放射增敏效應呈時間依賴性。臨床前期研究發現[14],紫杉醇聯合放射治療時,單純化療的大劑量長間隔治療模式效果欠佳,而應采用1次/周的給藥模式,這是由于在一定范圍內,紫杉醇的抗腫瘤效應與腫瘤細胞接觸藥物的時間成正比,而且其在較低的血藥濃度(10 ng/L)就可以發揮較強的細胞毒和放射增敏作用。

本臨床試驗觀察到食欲減退、黏膜損傷、口咽吞咽疼痛、放射皮膚炎為主要劑量限制毒性反應,建議采取切實有效的預防措施,減輕各種副反應的發生。由于本研究觀察的例數少,時間短,每周1次多西紫杉醇對局部晚期鼻咽癌同期放化療所導致的急性毒性、患者的治療依從性、最有效的化療藥物劑量選擇、與放療相匹配的化療療程、2者結合的時機及遠期總生存率、無進展生存率等方面,都期待進一步探索及評價。

[1]Perri F,Bosso D,Buonerba C,et al.Locally advanced nasopharyngeal carcinoma:Current and emergingtreatment strategies[J].World J Clin Oncol,2011,2(12):377.

[2]Lee A W,Tung S Y,Chua D T,et al.Randomized trial of radiotherapy plus concurrent-adjuvant chemotherapy vs radiotherapy alone for regionally advanced nasopharyngeal carcinoma[J].J Natl Cancer Inst,2010,102(15):1188.

[3]Chen Y,Liu M Z,Liang S B,et al.P Preliminary results of a prospective randomized trial comparing concurrent chemoradiotherapy plus adjuvant chemotherapy with radiotherapy alone in patients with locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma in endemic regions of china[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2008,71(5):1356.

[4]林少俊,韓 露,宗井鳳,等.局部晚期鼻咽癌300例放射化學治療遠期效果分析[J].新鄉醫學院學報,2008,25(5):485.

[5]黃劭敏,高興旺,鄧小武,等.獨立準直器調強技術在鼻咽癌放射治療的應用評估[J].南方醫科大學學報,2010,30(10):2229.

[6]楊成梁,邱榮良,吳 慧,等.T PF方案誘導化療加同期調強放化療治療局部晚期鼻咽癌近期療效觀察[J].實用臨床醫藥雜志,2011,15(23):43.

[7]張岸梅,陳正堂.放、化療治療局部晚期鼻咽癌的Meta分析[J].第三軍醫大學學報,2009,31(3):233.

[8]張麗瑩,郭仁宏,孫志華,等.紫杉醇的化療方案治療晚期腫瘤臨床療效觀察[J].實用臨床醫藥雜志,2011,15(9):67.

[9]顧建娟,尹香花,顧 揚.紫杉醇聯合卡鉑治療Ⅱb期宮頸癌的療效觀察[J].海南醫學院學報,2010,16(12):1645.

[10]Hensley M L.Update on gemcitabine and docetaxel combination therapy for primary and metastatic sarcomas[J].Curr Opin Oncol,2010,22(4):356.

[11]王海霞,陳俊民.多西紫杉醇聯合順鉑、氟脲嘧啶方案治療晚期鼻咽癌療效觀察[J].海南醫學院學報,2010,16(4):437.

[12]Tishler R B,Posner M R,Norris C M Jr,et al.Concurrent weekly docetaxel and concomitant boost radiation therapy in the treatment of locally advanced squamous cell cancer of the head and neck[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2006,65(4):1036.

[13]顧 菲,李 光,唐 秋,等.泰索帝對人鼻咽癌細胞系放射增敏作用機制的初步研究[J].中華放射腫瘤學雜志,2005,14(2):123.

[14]Owonikoko T K,Ramalingam S S,Kanterewicz B,et al.Vorinostat increases carboplatin and paclitaxel activity in non-small-cell lung cancer cells[J].Int J Cancer,2010,126(3):743.