奧扎格雷鈉注射液治療急性腦梗死隨機對照試驗的Meta分析

王波濤

(湖北腦血管病醫院，湖北仙桃433000)

近幾年國內已有較多的應用奧扎格雷鈉注射液治療急性腦梗死的報道，但對該藥的系統評價研究較少。本研究旨在利用Meta分析方法對奧扎格雷鈉注射液治療急性腦梗死的臨床療效和安全性進行系統評價，并系統回顧與總結該類臨床試驗的研究質量和存在的問題。

1 資料與方法

1.1 研究對象

研究對象為國內外公開發表的、研究奧扎格雷鈉注射液治療急性腦梗死臨床療效的隨機對照臨床試驗。應用檢索詞“Ozagrel injection”計算機檢索Medline/PubMed醫學數據庫;應用關鍵詞“奧扎格雷鈉注射液”和“腦梗死或腦梗塞或腦血栓或腦血栓形成”檢索中國學術期刊網全文數據庫(CNKI)和中國維普數據庫。檢索文獻起止時間均為2007年至2008年。

1.2 納入與排除標準

納入標準:①試驗采用隨機對照設計方案，即文中只要提到“隨機”便納入;②病例診斷參照第4屆腦血管病學術會議制定的標準，并經CT或MRI證實的急性腦梗死，發病在72h以內;③組間均衡性較好，具有可比性;④試驗組以奧扎格雷鈉注射液為主要的干預措施，且用藥療程≥14d;⑤預期獲得的結局判定標準公認、權威，符合全國第4屆腦血管病學術會議制定的腦卒中患者神經功能缺損評分標準。排除標準:①聯合應用其他干預措施，且對療效有顯著影響者;②隨機方法明顯錯誤者;③非治療性臨床研究、動物實驗和細胞組織研究。

1.3 文獻評價方法

所選文獻由2名評價員按Cochrane系統手冊采用Jadad評分的7分計分法(1～3分視為低質量，4～7分視為高質量)評價。對納入的所有隨機對照試驗文獻在隨機化、盲法、隨訪3部分進行質量評分。若2名評價員有分歧則通過討論或由第3方裁定解決。

1.4 療效判斷指標［1］

①有效率:根據臨床實際，將基本痊愈、顯著進步、進步合并為有效;其余合并為無效。②神經功能缺損評分。

1.5 統計學方法

應用Cochrane協作網提供的統計軟件Revman 4.2.10，對收集的數據進行統計。計數資料用比數比(OR)，計量資料用加權均數差(WMD)，計算95%可信區間(CI)。當納入文獻異質性檢驗結果P＞0.05時，采用固定效應模型作Meta分析。當納入文獻異質性檢驗結果P≤0.05時和I2＞50%，分析采用隨機效應模型;然后采用敏感性分析檢測Meta結果的穩定性，采用倒漏斗圖分析潛在的發表性偏倚。

2 結果

2.1 基本情況

Pubmed數據庫未檢索到相關文獻，國內共檢索到相關文獻190篇。篩除不符合診斷標準或療效評價標準、非隨機、未設對照、數據前后不一致或重復文獻共149篇，最終有41篇隨機對照文獻被納入本次Meta分析。所有納入的研究均在國內進行。41項研究共納入患者4052例，其中治療組2075例，對照組1977例。總體情況為男性多于女性。采用Jadad 7分評分法評價文獻質量，1篇為2分［2］，其余得分均為1分，屬低質量文獻。有2篇用按入院順序半隨機法［3，4］，其余文獻只提到“隨機”字樣，未提到具體隨機方法。有1篇用單盲法［2］，12篇報道不良反應，所有文獻未報道病死率、試驗退出和失訪情況。對照組的治療方法包括復方丹參注射液、丹參注射液、維腦路通注射液、燈盞細辛注射液、川芎注射液、銀杏葉注射液、胞二磷膽堿等。納入試驗采用奧扎格雷鈉注射液(10～20)mg/d，靜脈滴注，療程為14d。所有文獻治療前兩組間在性別、年齡和病情輕重等方面均無統計學意義。

2.2 Meta分析結果

2.2.1 神經功能缺損臨床療效比較

有41項研究報告了神經功能缺損臨床療效比較的計數結果，其中25項是以奧扎格雷鈉注射液與復方丹參或丹參注射液為對照，3項以維腦路通注射液為對照，3項以疏血通或血塞通注射液為對照，2項以銀杏葉注射液為對照，2項以胞二磷膽堿注射液為對照，3項以脈絡寧注射液為對照，1項以紅花注射液為對照，1項以刺五加注射液為對照，1項以燈盞細辛注射液為對照。以總有效率(包括基本痊愈、顯著進步和進步)、無效(包括無變化、惡化和死亡)為判效指標，對此作Meta分析，結果全部研究的異質性檢驗P值均＞0.05，I均＜50%，表明研究是同質的;41項研究的合并效應量OR為2.97(95%CI為2.32～3.35)。

2.2.2 神經功能缺損評分比較

共有17篇文獻報道了神經功能缺損評分的結果，奧扎格雷鈉注射液組與對照組同質性檢驗不一致，χ2=50.41，dr=16，P ＜0.0001。排除臨床異質性后，用隨機效應模型進行Meta分析，結果WMD的合并值為－3.78(95%CI為－4.03～－3.53)，顯著性檢驗 Z=29.73，P ＜0.00001，故可認為奧扎格雷鈉注射液組的神經功能缺損好轉程度優于對照組。

2.3 不良反應發生率比較

納入文獻中有15項未報道是否出現了不良反應;14項報道無不良反應發生;12項報道了不良反應:其中有15例出現皮疹;12例出現輕度惡心、嘔吐癥狀;6例出現一過性頭暈;3例出現注射部位瘀斑;1例出現藥物熱;1例出現消化道隱血試驗陽性。所有癥狀經對癥處理后好轉，未影響治療。

2.4 敏感性分析

臨床療效、神經功能缺損評分比較的Meta分析中，逐一排除某研究重新進行Meta分析后的結果與未排除前比較，改變不明顯，說明奧扎格雷鈉注射液治療急性腦梗死的Meta分析結果較可靠。

2.5 發表偏倚的檢測

奧扎格雷鈉注射液治療急性腦梗死文獻的漏斗圖見圖1。由圖1可知，圖形左右不對稱且不呈倒漏斗形，提示存在發表偏倚的可能性較大。這可能與陰性結果的文獻不易發表、納入文獻研究方法質量低下有關。

圖1 奧扎格雷鈉注射液治療急性腦梗死文獻漏斗圖

3 討論

腦卒中是嚴重威協人類生命健康的疾病之一，而缺血性腦血管病是常見多發病，約80%的存活者留有不同程度的神經功能障礙。腦梗死發病率高，起病急，致殘率及死亡率高，急性期的治療直接影響其預后。目前指南皆推薦溶栓治療，但由于溶栓時間窗等諸多因素的限制，腦梗死病人溶栓率依然很低。奧扎格雷鈉為血栓烷(TX)合酶抑制劑，能阻礙前列腺素H2(PGH2)生成血栓烷A2(TXA2)，促使血小板所衍生的PGH2轉向內皮細胞。內皮細胞用以合成 PGI2，從而改善TXA2與前列腺素PGI2的平衡異常。理論上能抑制血小板的聚集和擴張血管作用，改善腦血栓急性期的運動障礙，改善腦缺血急性期的循環障礙及改善腦缺血時能量代謝異常。本研究所收錄的41篇文獻證實奧扎格雷鈉注射液對急性腦梗死有顯著療效，而且臨床療效和神經功能缺損評分比較的Meta分析也證實奧扎格雷鈉注射液治療急性腦梗死有統計學意義，95%CI具有較好精密度;敏感性分析亦顯示Meta分析結果穩定可靠。

雖然本系統評價所納入的研究均有明確的診斷標準，各研究都對干預前年齡、性別、病情輕重等因素進行了基線分析，使治療組和對照組具有可比性，但納入研究的方法存在下列局限性:①只有2個研究敘述隨機方法，多數研究隨機方法不明確，隨機分配方案是否隱藏不詳;②多數研究脫落標準不明確;只有一個研究采用單盲法，其他研究是否采用盲法不明確;③多數研究未介紹患者依從性情況;④多數研究是否隨訪不詳，缺少如致殘率、病死率等隨訪指標;⑤所有研究的樣本數均未進行估算，且普遍偏低。另外，存在發表偏倚的可能性較大也可能成為影響本系統評價結論的因素。今后的研究應致力于提高研究質量，采用真正充分的隨機方法分組，并切實做好分配隱藏，盡量采用雙盲、三盲或使用盲法評價療效;采用國際通用的療效量表和終點測量指標。

［1］崔群力.奧扎格雷鈉治療急性腦梗死的療效觀察［J］.中華現代內科學雜志，2007，4(5):402

［2］倪偉光.奧扎格雷鈉治療急性缺血性腦血管病［J］.實用心腦肺血管病雜志，2008，16(8):19

［3］陶先明，謝勇.92例奧扎格雷鈉治療急性腦梗死的療效觀察［J］.重慶醫學，2007，36(13):1265

［4］熊開菊.奧扎格雷鈉治療急性腦梗死臨床療效觀察［J］.臨床和實驗醫學雜志，2007，16(10):42