復方利血平片治療原發性高血壓的有效性和安全性系統評價Δ

胡蕾，劉松青（1.重慶市第三人民醫院藥學部，重慶400014；2.第三軍醫大學西南醫院藥學部，重慶400038）

復方利血平片治療原發性高血壓的有效性和安全性系統評價Δ

胡蕾1＊，劉松青2#（1.重慶市第三人民醫院藥學部，重慶400014；2.第三軍醫大學西南醫院藥學部，重慶400038）

目的：評價復方利血平片治療原發性高血壓的療效和安全性。方法：計算機檢索Cochrane Library、PubMed、Embase、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、中國期刊全文數據庫（CNKI）、維普中文科技期刊全文數據庫（VIP），制定嚴格的納入和排除標準，納入復方利血平片對比常規降壓藥治療原發性高血壓的隨機對照試驗，對納入的隨機對照試驗進行方法學質量評價和Meta分析。由2名研究員對原始研究獨立進行質量評價和資料提取，采用RevMan 5.0軟件進行Meta分析，根據各原始研究間異質性大小選擇隨機/固定效應模型，并進行敏感性分析和亞組分析。結果：共納入11個隨機對照試驗，其中4篇為中等質量，其余7篇均為低質量。Meta分析結果顯示，復方利血平片組與常規降壓藥組間降壓效果的總有效率差異有統計學意義[RR＝0.80，95%CI（0.74，0.85），P＜0.00001]；2組不良反應均較少見且輕微，未觀察到嚴重不良反應事件。結論：根據目前研究證據，復方利血平片的降壓有效率不及其他常規降壓藥，但2組降壓藥均安全、有效。由于觀察例數和時間有限，上述結論仍需更多設計嚴謹、大樣本、多中心的隨機對照試驗進行證實和補充。

復方利血平片；降壓藥；安全性；有效性；Meta分析

高血壓是最常見的心血管疾病，不僅使冠心病的發病率成倍增加，而且是造成腦血管意外和心、腎功能損害的重要原因[1]。據世界衛生組織（WHO）分析，到2020年在人類的疾病死亡方面，因高血壓而誘發的死亡將位居所有非感染疾病死亡的第1位[2]。流行病學研究也顯示，2000年，全球有高血壓患者近10億人，且估計到2025年這個數字將增至15億[3]。因此，預防和治療高血壓是醫療衛生工作的一項重要任務，積極降壓使其達到理想水平，是目前降壓工作的最終目標。

盡管目前臨床常用的六大類降壓藥療效肯定[4]，但是單藥血壓達標率仍不高，大多數高血壓患者常需2種或多種抗高血壓藥聯合治療發揮效用[5]。復方利血平片（曾用名：復方降壓片）是使用歷史較長的一種復方降壓制劑，該藥可用于早、中期高血壓，主要成分包括利血平、硫酸雙肼屈嗪及氫氯噻嗪，三藥聯合應用產生顯著的協同降壓作用。復方利血平片由于降壓效果穩定、不良反應少、治療成本低而被廣泛應用，2009年該品種被列入國家基本藥物目錄2009年版（基層部分）[6]，但迄今尚無關于復方利血平治療高血壓有效性和安全性的系統評價。因此，本研究旨在收集復方利血平片與其他降壓藥的隨機對照試驗，以系統評價其降壓效果和安全性。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 文獻類型。復方利血平治療原發性高血壓的隨機對照試驗（試驗觀察期＞4周）、系統評價和Meta分析。

1.1.2 患者類型。研究對象為原發性高血壓患者，排除其他疾病引起的繼發性高血壓患者。高血壓患者的定義為：在未使用降壓藥的情況下測定血壓值，收縮壓≥140mmHg（1mmHg＝133.322Pa）/舒張壓≥90mmHg的患者；患者既往有高血壓病史，目前正在使用抗高血壓藥，血壓值雖低于140/90mmHg，亦診斷為高血壓。

1.1.3 干預措施。試驗組：使用復方利血平片（復方降壓片）；對照組：使用其他常規單個降壓藥。

1.1.4 結局指標。療效指標為降壓總有效率。其中，顯效：舒張壓下降≥10mmHg并降至正常或下降20mmHg以上；有效：舒張壓下降雖未達到10mmHg，但降至正常或下降10～20mmHg，或收縮壓下降30mmHg以上；無效：未達到上述標準。降壓總有效率為顯效率和有效率之和。

安全性指標為不良事件發生率。不良事件由研究者根據癥狀、體征和實驗室檢查判定。

1.1.5 語種。限定為中文和英文。目前復方利血平片只被批準在國內上市銷售，但國內部分藥學工作者在研究相關課題時可能在外文雜志上發表相關文獻，因此語種限定為中文和英文。

1.2 文獻檢索策略

根據Cochrane協作網工作手冊5.0的要求，對于不同數據庫制定各自的具體檢索策略，配合文獻追溯、手工檢索及數據庫外檢索（網絡、詢問專家），保證文獻查全率。

計算機檢索Cochrane Library、PubMed、Embase、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、中國期刊全文數據庫（CNKI）、維普中文科技期刊全文數據庫（VIP）。

1.3 納入文獻的篩選

由2名研究員獨立篩選文獻，閱讀題目和摘要排除明顯不符合納入標準的文獻，獲取可能符合納入標準的文獻閱讀全文，確定是否真正符合納入標準，結果不一致時2人討論或由第三者仲裁。

1.4 資料提取

水利水電工程建設具有投資大、個體差異大等區別，由于地理環境復雜不同水利水電工程所具有的特征也不盡相同，為了確保工程項目的順利進行，對合同要求較為嚴格，合同各項條款、規范不僅要滿足項目特點，還要嚴謹細致。但是在當前招投標與合同簽訂過程中，由于雙方缺乏這方面的專業人員或相關經驗，在合同簽訂上很難對存在的問題進行提前了解，合同條款不明確、不全面、職責劃分不清等現象時有發生，有時候一些口頭委托或政府指令給合同履行及管理埋下隱患，后期糾紛、扯皮現象層次不窮，特別是一些中小型水利水電工程。

按照本研究設計的資料提取表，分別由2名摘錄員對入選文獻獨立進行資料提取。根據研究疾病特征制定提取項目包括：（1）一般資料；（2）研究方法；（3）干預措施；（4）結果數據。數據提取應由2名研究員獨立進行，然后對篩選結果進行核對，如篩選存在異議則由2名研究員協商解決或由第三者仲裁。原始研究信息不清項目聯系作者咨詢。

1.5 質量評價

根據Cochrane圖書館手冊5.0推薦的方法，利用Jadad評分量表質量評價對以下指標進行評價：（1）研究中是否提及隨機；（2）如果研究中提及隨機，產生隨機序列的方法是否恰當；（3）是否采用隨機化隱藏；（4）研究中是否提及雙盲；（5）研究中是否提及失訪和退出。各條目分為是（1分）和否（0分），總分為5的研究為高質量，總分為3～4的研究為中等質量，總分小于3分的研究為低質量。

1.6 統計分析

采用RevMan 5.0軟件進行Meta分析。

1.6.1 異質性分析。納入研究間的異質性采用Q值檢驗，檢驗水準α＝0.10，當P＞0.10視為無統計學異質性，采用固定效應模型分析；當P＜0.10有統計學異質性，采用隨機效應模型分析。用I2評估異質性大小，I2＜25%時則異質性較小，25%＜I2＜50%則為中度異質性，I2＞50%則研究結果間存在高度異質性。

1.6.2 亞組分析。根據對比藥物的種類：鈣離子拮抗藥、利尿藥、β受體阻滯藥、血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體拮抗藥（ARB）、其他復方制劑和中成藥制劑進行亞組分析。

1.6.3 敏感性分析。對納入的文獻進行敏感性分析，方式主要有：改變納入標準、排除那些未發表的或納入標準尚有爭議的研究、納入或排除低質量研究、采用不同的統計方法（隨機效應模型和固定效應模型）重新分析資料等。前后2次分析結論一致，則說明分析結果穩定。

2 結果與分析

2.1 納入研究的情況

根據檢索策略共檢索到有關文獻261篇，閱讀文獻題目、摘要及全文后最終被納入系統評價的文獻為11篇，文獻納入流程見圖1。納入研究的基本特征見表1（表1結局指標中，①代表降壓總有效率；②代表不良反應發生率；③包括舒張早期血流峰值（E）、心房收縮期血流峰值（A）、E/A比值、舒張早期充盈減速度（DC）；④包括血壓、心率）；納入研究的基線情況見表2；納入研究的質量評價見表3。

圖1 文獻納入流程圖Fig 1 Research process flow chart of included literatures

根據表1可知，納入研究的11篇文獻均為臨床隨機對照試驗，與復方利血平片對比的對照組藥物5篇為鈣離子拮抗藥、1篇為腎上腺素受體阻滯藥，1篇為利尿藥，1篇為ACEI，1篇為其他復方制劑，1篇為中成藥制劑，1篇為血管擴張藥。根據表3可知，本研究納入的11篇文獻均采用了“隨機”分組方法，其中有3篇描述了具體的隨機方法（1篇使用雙盲，2篇使用單盲），其余文獻均未提及采用盲法；所有文獻均未報道是否采用分配隱藏，只有2篇報道了失訪和退出的原因。由質量評價結果可知，4篇為中等質量，其余7篇均為低質量。

表1 納入研究的基本特征Tab 1 General characteristics of included studies

表2 納入研究的基線情況（x±s ）Tab 2Base line of included studie（sx±s ）

表3 納入研究的質量評價Tab 3 Quality evaluation of included studies

圖2 復方利血平片與常規降壓藥的總有效率比較Fig 2Comparison of total effective rate between Compound reserpine tablets and conventional anti-hypertensive drugs

2.2 復方利血平片治療原發性高血壓的有效性

2.2.1 復方利血平片與常規降壓藥比較。入選11篇文獻中，有10篇提供了2組治療原發性高血壓的總有效率，用RevMan 5.0軟件對2組的療效進行Meta分析，試驗組總樣本量為314，對照組總樣本量為597，同質性檢驗：I2＝0%，df＝9，P＝0.52，選用固定效應模型。計算得到試驗組與對照組合并RR值及其95%可信區間為0.80（0.74，0.85），差異有統計學意義（P＜0.00001），見圖2；漏斗圖基本呈對稱形式，見圖3。

2.2.2 復方利血平片和各類降壓藥比較。由于納入研究的11個隨機對照試驗的對照組存在不同類型的降壓藥，因此按照對比藥物的種類進行亞組分析，研究復方利血平片與各種不同類型降壓藥對比的療效。納入的11篇研究中有5篇對照組藥物為鈣離子拮抗藥，其中4篇有關于降壓有效率報道，以復方利血平片為試驗組，鈣離子拮抗藥為對照組，用RevMan 5.0軟件對2組的療效進行Meta分析，復方利血平片組總樣本量為123，鈣離子拮抗藥組總樣本量為224，異質性檢驗：P＝0.19，I2＝37%，df＝3，研究有中等異質性，選用固定效應模型，計算得到復方利血平片組與鈣離子拮抗藥組合并RR值及其95%可信區間為0.79（0.71，0.87），差異有統計學意義（P＜0.00001），漏斗圖基本呈對稱形式。其他納入的6篇研究對照組藥物包括腎上腺素受體阻滯藥、降壓中成藥、復方制劑、ACEI、利尿藥和血管擴張藥各1篇，比較其與復方利血平片的療效，結果見表4。

表4 復方利血平片與不同降壓藥療效比較Tab 4 Comparison of therapeutic efficacy between Compound reserpine tablets and other anti-hypertensive drugs

2.3 復方利血平片治療原發性高血壓的安全性

納入研究的文獻中有7篇報道了2組的不良反應發生情況，如表5所示。由研究結果可知，各組的不良反應均較輕微，能堅持用藥治療，未見嚴重不良反應發生。

表5 不良反應發生情況Tab 5 Information of adverse drug reactions

從Meta分析結果可見，復方利血平片組的降壓有效率相較于常規降壓藥組要低，2組的降壓總有效率差異有統計學意義，但臨床顯著性差異不大。在安全性方面，由于復方利血平片組與常規降壓藥組的異質性過大（I2＞50%）而無法進行統計學檢驗，但2組的不良反應事件均較少見和輕微，未發現嚴重的不良反應。

3 論

本研究納入了復方利血平片對比常規降壓藥關于治療原發性高血壓的隨機對照試驗，采用循證醫學方法對納入原始研究進行方法學質量評價和Meta分析。本研究共納入原始文獻11篇，均為已發表文獻，在方法學上，納入研究普遍存在質量偏低的情況，主要表現在：首先是隨機方法報道不詳，隱藏分組情況無法判斷，由此可導致選擇性偏倚發生的可能性；其次是盲法實施，盲法正確實施能夠有效避免研究中對主觀結局指標造成偏倚的可能性；再次，全部研究均未報道是否進行隨機化隱匿，因此大部分研究存在隨機化不嚴謹的可能性；最后是納入的11篇文獻中只有1項研究采用了雙盲，有2項采用了單盲，其他9篇未有相關報道，使得研究數據可能發生偏倚。納入評價研究的文獻質量均不太高，造成系統評價所得到的結論可靠性有限。

本研究執行了嚴格的文獻檢索、納入、數據提取及質量評價過程，獲取的資料信息真實可信。依據現有證據，比較復方利血平片和其他常規降壓藥治療原發性高血壓的總有效率，發現其療效低于常規降壓藥，但這可能是因為納入研究的文獻中復方利血平片常作為對照組藥物出現，造成陰性結果較多的發表偏倚所致。在安全性方面，由于復方利血平片組與常規降壓藥組的異質性過大無法進行統計學檢驗，根據納入文獻的報道對其安全性評價發現，其不良事件類型多為頭痛、乏力等與降壓本身有關的一些癥狀，癥狀一般較輕，減藥或停藥就可恢復。利血平常見的不良反應為精神抑郁癥狀，但納入的11篇文獻均未有相關的報道，其他關于其不良反應的研究中有報道精神病人在降壓治療中出現1例因服復方降壓片導致抑郁而停藥的情況[18]，而對于非精神病患者在服用此藥時少有抑郁情況發生，這可能是由于復方制劑中利血平的含量僅為0.032mg（低于易產生抑郁癥狀的服用劑量0.25mg[19]）的原因。因此，復方利血平片治療原發性高血壓較為安全。

綜上所述，復方利血平片具有降低血壓的作用，但療效不及鈣離子拮抗藥、腎上腺素受體阻滯藥、利尿藥、ACEI等較新的降壓藥，在用藥安全性方面較為可靠。由于本研究納入的文獻數量較少、證據等級比較低、樣本量較小，對于研究得出的結論需要進一步深入的研究與探討，需開展研究方法更加科學的、大樣本、多中心的臨床隨機對照試驗，以高質量的文獻數據結果作為研究證據更好地補充和證實復方利血平片的安全性和有效性。

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Efficacy and Safety of Compound Reserpine Tablets for Essential Hypertension：Systematic Review

HU Lei（Dept.of Pharmacy，Chongqing Municipal Third People’s Hospital，Chongqing 400014，China）
LIU Song-qing（Dept.of Pharmacy，Southwest Hospital，Third Military Medical University，Chongqing 400038，China）

OBJECTIVE：To evaluate the efficacy and safety of Compound reserpine tablets in the treatment of essential hypertension.METHODS：We searched the Cochrane library，PubMed database，Embase database，CBMDisc，CNKI and VIP，and developed strict inclusion and exclusion criteria.Randomized controlled trials（RCT）of Compound reserpine tablets vs.conventional antihypertensive drugs for primary hypertension were included for methodological quality assessment and Meta-analysis.Two independent researchers conducted the original study，data extraction and quality assessment.Meta-analysis was performed by using RevMan 5.0software.Random or fixed effect models were used according to degree of heterogeneity.Sensitivity analysis and subgroup analysis were performed too.RESULTS：11RCTs were included，including four as the medium-quality studies，and the remaining seven were of low quality.Meta-analysis showed that effectiveness：there was significant difference in total effective rate of antihypertensive effects between Compound reserpine tablets group and conventional antihypertensive drug group[RR＝0.80，95%CI（0.74，0.85），P＜0.00001]；security：unusual and mild adverse drug reactions were found in both 2groups，and no serious adverse events were observed.CONCLUSION：Based on current research evidence，Compound reserpine tablets are less effective than other conventional antihypertensive drugs.But antihypertensive drugs of the two groups are safe and effective.Because of the number of observed cases and the limit of time，the above conclusions still need more rigorously designed，large-scale，multi-center randomized controlled trials to confirm and add.

Compound reserpine tablets；Antihypertensive drug；Safety；Efficacy；Meta-analysis

R972+.4；R969.4

A

1001-0408（2012）34-3219-05

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2012.34.18

Δ國家十一五科技支撐計劃重點項目分題（2009BAI76B030221）

＊藥師，碩士。研究方向：臨床藥學。電話：023-63509693。E-mail：hl68668479＠sina.com

#通訊作者：主任藥師，博士研究生導師。研究方向：臨床藥學與藥事管理學。電話：023-68765997。E-mail：songqingliu＠hotmail.com

2011-09-29

2011-12-18）