法舒地爾治療缺血性腦卒中的系統評價

馮治國，何潤源，侯玉立

缺血性腦卒中是神經系統的常見病、多發病，其高發病率、高死亡率、高致殘率、高復發率的特點使其成為世界范圍內危害極大、亟待攻克的一種疾病。但迄今為止，除重組組織型纖溶酶原激活物（r-tPA）、阿司匹林被世界各國的指南［1，2］作為Ⅰ類建議，A級證據推薦外，其治療上尚缺乏公認的有充分證據證明能普遍應用而且特別有效的藥物。

隨著細胞生物學與分子生物學的發展，Rho激酶抑制劑作為新的神經保護劑對急性缺血性腦損害的神經保護和治療作用引起了世界廣泛的關注。鹽酸法舒地爾是唯一一個已經上市的Rho激酶抑制劑，關于其對缺血性腦卒中的治療，療效評價不一。付秀娟等［3］收集了2009年11月以前的相關研究，對法舒地爾治療急性腦梗死進行了Meta分析，顯示法舒地爾能改善急性腦梗死患者神經功能缺損。為了更進一步了解法舒地爾的療效和分析新發表的研究結果，本研究采用循證醫學最成熟可靠的方法——Cochrane系統評價的方法，盡可能收集全世界關于法舒地爾對缺血性腦卒中治療的研究，對其療效進行客觀評價，為其臨床合理應用和指南制定提供循證醫學的有力證據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 隨機對照試驗（RCT）。

1.1.2 研究對象 缺血性腦卒中患者，年齡、性別、種族不限。缺血性腦卒中的診斷符合全國第四屆腦血管病學術會議制定的診斷標準［4］，或符合 WHO卒中診斷標準［5］，并經CT和／或磁共振成像（MRI）排除腦出血的患者。

1.1.3 干預措施 試驗組所有缺血性腦卒中患者均使用法舒地爾，包括：法舒地爾與安慰劑對照（兩組其他治療一致）；法舒地爾+其他治療與其他治療對照；法舒地爾+其他治療與陽性藥物對照+其他治療對照。其他治療為除法舒地爾外的任何其他藥物和非藥物治療，試驗組與對照組所用的其他治療應該一致。對治療開始時間、劑量、療程、給藥途徑不作限制。

1.1.4 結局指標 凡采用下列一項或兩項療效判定指標的試驗均被納入：病死率；殘疾率。

1.2 檢索策略 計算機檢索Cochrane協作網臨床對照試驗中心注冊數據庫（CENTRAL，2011年第4期）、Medline（1950年1月—2011年11月）、Embase（1980年1月—2011年11月）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM，1978年1月—2011年11月）、中國期刊全文數據庫（CNKI，1979年1月—2011年11月）、中文科技期刊全文數據庫（VIP，1989年1月—2011年11月）、萬方數據庫（1982年1月—2011年11月）、世界衛生組織國際臨床試驗注冊平臺（WHO ICTRP）、中國臨床試驗注冊中心（ChiCTR）等，手工檢索《中華神經科雜志》、《中風與神經疾病雜志》等十余種相關雜志。

1.3 文獻篩選、質量評價與數據提取 用文獻管理軟件整理并排除重復文獻，通過閱讀文題和摘要排除明顯不相關的研究，再精讀全文進一步篩檢出符合納入標準的文獻。使用統一制定的資料提取表格提取相關數據，并按照Cochrane Handbook 5.0.2推薦的“偏倚風險評估”工具進行方法學質量評價（包括隨機分配方案、分配方案的隱藏、盲法、結果數據的完整性、選擇性報告研究結果及其他偏倚來源六方面）［6］。文獻篩選、質量評價與數據提取均由兩名研究者獨立完成并互相核對，如有分歧，通過討論或由第三位研究者協助解決；若數據缺失，通過與文獻作者聯系獲取相關信息。

1.4 統計學處理 采用Cochrane協作網提供的Revman5.0.25軟件進行統計分析。首先根據不同資料類型確定效應量，通常分類資料使用相對危險度（RR）和95%CI表示效應量大小，定量資料用均數差（MD）或標準化均數差（SMD）及其95%CI表示效應量大小。然后進行異質性分析，常見的異質性可分為臨床異質性、統計學異質性和方法學異質性。若研究間存在臨床異質性，則分別進行描述。采用卡方檢驗估計是否存在統計學異質性，I2統計量評價其異質性大小。若異質性無統計學差異（P＞0.1，I2＜50%），采用固定效應模型進行Meta分析；反之使用隨機效應模型進行Meta分析，并通過亞組分析和敏感性分析尋找導致異質性的可能原因。

2 結 果

2.1 納入研究特征 最終納入符合標準的RCT文獻24篇［7-30］。24個研究共納入2 364例患者。其中試驗組1 200例，對照組1 164例。包括2個安慰劑對照試驗［7，26］，11個陰性對照試驗和11個陽性對照試驗，試驗組均使用法舒地爾注射液30mg或60mg靜脈輸注，對照組除了安慰劑、陰性（空白）對照、陽性對照外，所用的其他治療同試驗組一致。24個研究中，1個研究［11］提供了隨訪期內的死亡人數；23個研究報道了隨訪期內的殘疾率指標，其中6個研究［7-9，13，27，29］采用改良 Rankin量表（MRS），17個研究［10，12，14-26，28，30］采用日常生活活動能力量表巴氏指數（BI）。

2.2 納入研究質量評價 24個研究中，1個安慰劑對照研究［7］描述了隨機分組的方法、進行了分配隱藏和采用雙盲評價療效，質量較高；2個研究［8，27］報道了采用投擲硬幣法進行隨機分組和采用雙盲評價療效，未報道是否實施分配隱藏；2個研究［20，22］報道了采用隨機數字表法進行隨機分組，未報道是否實施分配隱藏和盲法；其余研究雖描述采用隨機對照試驗，但未描述具體隨機分組的方法、是否實施分配隱藏和是否采用盲法評價療效，經對原作者信件調查，無反饋結果。所有研究均提供了治療組和對照組基線資料（性別、平均年齡、入組時神經功能缺損程度），兩組差異均無統計學意義。

2.3 療效分析

2.3.1 病死率 24個研究中僅劉平［11］的研究提供了隨訪期（≥3個月）末死亡病例數，研究結果顯示，與對照組比較，法舒地爾組隨訪3個月病死率的差異無統計學意義［RR=1.00，95%CI（0.07，15.30）］。

2.3.2 殘疾率 1個安慰劑對照研究［7］采用MRS評分評價殘疾改善有效率，提示法舒地爾組殘疾改善有效率與對照組比較差 異有統計學意義［RR=1.29，95%CI（1.10，1.52），P=0.002］，法舒地爾組殘疾改善有效率優于對照組。2個陰性（空白）對照研究［13，29］采用 MRS評分評價殘疾改善有效率，Meta分析顯示各研究間無統計學異質性（P=0.99，I2=0），故采用固定效應模型合并效應量［RR=1.35，95%CI（1.16，1.57），P=0.000 1］，結果顯示兩組殘疾改善有效率差異有統計學意義，法舒地爾組殘疾改善有效率優于對照組（見圖1）。3個陽性對照研究［8，9，27］采用 MRS評分評價殘疾改善有效率，Meta分析顯示各研究間無統計學異質性（P=0.46，I2=0），故采用固定效應模型合并效應量［RR=1.18，95%CI（1.03，1.34），P=0.01］，結果顯示兩組殘疾改善有效率差異有統計學意義，法舒地爾組殘疾改善有效率優于對照組（見圖2）。

圖1 采用MRS評分評價治療末殘疾功能改善有效率的Meta分析（陰性對照組）

圖2 采用MRS評分評價治療末殘疾功能改善有效率的Meta分析（陽性對照組）

1個安慰劑對照研究［26］采用Barthel Index（BI）評分評價患者日常生活能力狀態，提示法舒地爾組BI評分與對照組比較差異有統計學意義（MD=5.60，P＜0.000 01），法舒地爾組患者日常生活能力狀態優于對照組。10個陰性（空白）對照研究［12，15，16，18-20，22-24，28］采用 BI評 分 評 價 患 者 日 常 生 活 能 力 狀 態 ，Meta分析顯示各研究間無統計學異質性（P=0．06，I2=45%），故采用固定效應模型合并效應量［MD=14.67，95%CI（12.80，16.55），P＜0.000 01］，結果顯示兩組患者日常生活能力狀態差異有統計學意義，法舒地爾組患者日常生活能力狀態優于對照

組（見圖3）。6個陽性對照研究［10，14，17，21，25，30］采用 BI評分評價患者日常生活能力狀態，Meta分析顯示各研究間存在統計學異質性（P＜0.000 01，I2=88%），故采用隨機效應模型合并效應量［MD=14.18，95%CI（8.82，19.55），P＜0.000 01］，結果顯示兩組患者日常生活能力狀態差異有統計學意義，法舒地爾組患者日常生活能力狀態優于對照組（見圖4）。對異質性大、采用BI評分的這6個陽性對照研究進行不同劑量和不同療程的亞組分析，未能發現差異。

圖3 采用BI評分評價患者日常生活能力狀態的Meta分析（陰性對照組）

圖4 采用BI評分評價患者日常生活能力狀態的Meta分析（陽性對照組）

3 討 論

本研究共納入24篇文獻，均為隨機對照試驗。僅有一篇多中心安慰劑對照研究［7］的方法學質量較高，同時描述了隨機分組的方法、分配隱藏的方法和采用雙盲評價療效，故結果較為可靠 。其 余僅4個 研究［8，20，22，27］描 述 了 具 體 的 隨 機 分 組 的 方 法，2個研究［8，27］采用雙盲評價療效，其余的均未描述具體隨機分組的方法、是否實施分配隱藏和是否采用盲法評價療效。因此，納入的研究大部分質量不高，可能存在選擇性偏倚、測量性偏倚和實施偏倚，影響了結論的可靠性，研究的方法學質量有待進一步提高。真正的隨機分組與盲法是高質量研究的關鍵，從納入的文獻看，國內的臨床研究對這兩點沒有足夠的重視。納入文獻包括英文1篇［7］，為日本研究；其余［8-30］均為中文文獻，為我國研究；沒有查找到歐美國家相關文獻報道，存在發表偏倚可能性大。所以，本研究結果相對亞洲人種的治療而言，可能有一定代表性。

在缺血性腦卒中的臨床試驗中，病死率和殘疾率是主要的療效判定指標［31］。本研究中僅1個研究［11］提供了隨訪3個月的死亡病例數，結果顯示，對患者死亡率的影響與對照組比較，差異無統計學意義。在治療與隨訪期末（14d至3個月），對殘疾率進行判定，6個研究采用MRS評分評價殘疾改善有效率，17個研究采用BI評分評價患者日常生活能力狀態，法舒地爾可以明顯改善患者MRS及BI評分情況，與對照組比較差異有統計學意義，提示法舒地爾能減輕殘疾功能狀態，有效改善患者的日常生活能力狀態。采用MRS評分評價殘疾改善有效率的研究同質性好（I2=0），且其中包含1個多中心安慰劑對照研究［7］的方法學質量較高，實施了隨機、分組隱藏和雙盲，2個研究［8，27］描述了隨機分組情況和采用雙盲評價療效，故結果較為可靠。

綜上所述，基于當前證據，法舒地爾能有效改善殘疾功能狀態，提高患者的日常生活能力，但其對遠期（3個月～6個月）死亡和殘疾的療效尚需進一步研究。我們期待開展大樣本、多中心、高質量的隨機對照試驗，能夠報道長期隨訪指標，充分和規范報道不良反應，以獲得更為科學可靠的證據。

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