血清抗幽門螺桿菌IgG抗體、胃蛋白酶原水平與胃癌發病的相關性分析

曹雪源，賈志芳，馬洪喜，所 劍，李 洋，姜 晶＊

（吉林大學第一醫院1.胃結直腸外科；2.臨床流行病學研究中心；3.病理診斷中心，吉林 長春130021）

幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）在胃癌的發病中起重要作用，檢測血清抗Hp IgG抗體對胃癌篩查和早期診斷具有積極意義。胃蛋白酶原（Pepsinogen，PG）是胃蛋白酶的前體，血清PG含量作為胃癌高危人群初篩手段日益受到重視［1］，而近年來國內缺乏Hp感染狀況和血清PG含量的相關大規模流行病學調查資料。本研究采用酶聯免疫吸附（ELISA）法，對吉林省長春地區人群進行檢測，分析了血清抗Hp IgG和PG水平與胃黏膜病變的相關性。

1 材料與方法

1.1 研究對象

連續選取2008年10月至2011年2月在吉林大學第一醫院胃腸外科進行手術治療的非賁門部的胃癌患者。所有患者均經過病理診斷確診，術前均未接受化學治療和其他治療。同時選取同時期在吉林大學第一醫院健康體檢中心體檢的健康人群作為對照組（年齡≥35歲）。既往有腫瘤病史者予以排除。本研究經吉林大學第一醫院倫理委員會審查批準。征得研究對象的知情同意并簽屬知情同意書。

1.2 樣本采集和血清測定

抽取空腹靜脈血4ml，室溫靜置30min后離心，－80℃保存血清。胃癌組患者均在術前采集樣本。檢測血清中Hp IgG抗體確定Hp菌的感染狀態。分別測定血清胃蛋白酶原I和II的水平。依據國人標準，采用PGI≤82.3μg／L，同時PGI／PGII≤6.05作為萎縮性胃炎的診斷標準［2］。以上檢測均用ELISA試劑盒（Biohit公司，芬蘭）進行盲法測定。

1.3 統計學方法

對于計量資料，因其不符合正態分布，用中位數（四分位數）描述分布情況，采用Wilcoxon秩和檢驗比較兩組間差異。多個樣本率的比較采用卡方檢驗。采用非條件Logistic回歸分析計算胃癌相關因素的OR值及其95%可信區間。以雙側P≦0.05為差異有統計學意義，所有統計分析均采用SPSS 18.0軟件。

2 結果

本研究共納入胃癌患者450例，其中男324例（72.0%），女126例（28.0%），中位年齡61歲（54－70）。45歲以下28例（6.2%），45－65歲241例（53.6%），65歲以上181例（40.2%）；胃癌 TNM分期Ⅰ期64例（14.2%），Ⅱ期182例（40.4%），Ⅲ期145例（32.2%），Ⅳ期59例（13.1%）。對照組1072例，其中男630例（58.8%），女442例（41.2%），中位年齡49歲（45－55）。45歲以下261例（24.3%），45－65歲722例（67.4%），65歲以上89例（8.3%）。胃癌組和對照組相比，男性比例，中高齡者顯著高于對照組。

2.1 幽門螺桿菌感染率

胃癌組的Hp感染陽性率明顯高于對照組（69.1%vs.52.4%，P＜0.001）。男性稍高于女性，按年齡變化，顯示出感染率先升高又降低的趨勢。臨床病理分期顯示：Ⅰ期，Ⅱ期胃癌患者的Hp感染率高于Ⅲ期和Ⅳ期患者（73.6%vs.63.7%，P＝0.02）（表1）。雖然我們觀察到隨著分化程度的降低，Hp感染陽性率有升高的趨勢，但不同腫瘤分化（高分化50.0%，中分化69.8%，低分化72.9%，P＝0.47），病理類型和腫瘤部位都未見顯著差異。同時，在胃癌組和對照組中抗Hp IgG抗體值與性別和年齡無關。

表1 胃癌組和對照組的幽門螺桿菌感染陽性率比較

2.2 血清胃蛋白酶原的水平

胃癌組患者血清中PGI水平與對照組無統計學差異（P＝0.532），PGII的水平明顯高于對照組（P＜0.001），同時PGI與PGII的比值明顯下降（P＜0.001）（表2）。在對照組，Hp感染陽性者的PGI水平高于 Hp陰性者（中位數：99.0μg／l vs.78.9 μg／l，P＜0.001），但在胃癌組中PG 濃度無統計學差異（93.2μg／l vs.93.6μg／l，P＝0.78）。PGII水平在胃癌組和對照組均顯示Hp感染陽性者高于Hp陰性者的傾向（胃癌組：18.4vs.13.3，P＝0.002；對照組：17.1vs.7.5，P＜0.001），PGI／PGII的比值在Hp感染陽性者低于Hp陰性者（胃癌組：5.1vs.6.2，P＝0.01；對照組6.0vs.10.4，P＜0.001）（表3）。采用 PGI≤82.3μg／l，同時 PGI／PGII≤6.05作為萎縮性胃炎的診斷標準［1］，胃癌組中符合萎縮性胃炎診斷者明顯高于對照組（145例31.4%vs 111例10.4%，P＜0.001）。同時，在對照組中，Hp感染陽性者被診斷為萎縮性胃炎的比例也明顯高于 Hp陰性者（15.0%vs 5.3%，P＜0.001）。進而，在胃癌分期與PG水平的比較中，顯示PGI和腫瘤TNM分期相關，與Ⅰ期比較，Ⅱ，Ⅳ期胃癌患者的血清PGI濃度顯著降低（表4）。

表2 胃癌組和對照組血清胃蛋白酶原水平的比較

表4 胃癌分期和血清PG水平的比較

2.3 胃癌危險性的多因素回歸模型

多因素非條件Logistic回歸模型顯示，在調整年齡和性別因素后，Hp感染（OR＝2.01，95%CI：1.53－2.64）和萎縮 性胃炎 （OR＝2.76，95%CI：2.00－3.80）是罹患胃癌的獨立危險因素。

3 討論

國際癌癥研究機構（IARC）已于1994年將幽門螺桿菌列為胃癌發病的I類致病原［3］。Hp感染與衛生經濟狀況有關，不同年齡組的感染率不同。Hp感染→慢性胃炎→慢性萎縮性胃炎→腸化生→異型增生→胃癌的病程模式已被普遍接受。在本研究中，胃癌組的總體Hp菌抗體陽性率為69.1%，在青年胃癌患者中Hp感染率達78.6%，明顯高于對照組（51.0%）。研究結果顯示：與20年前相比，Hp慢性感染依然處于較高水平，在不同年齡段，胃癌組的陽性率均高于對照組，Hp感染與各年齡段胃癌發病顯著相關，尤其是青年胃癌。本研究依據國人研究結果，采用PGI≤82.3μg／l同時PGI／PGII≤6.05作為萎縮性胃炎的診斷標準，發現胃癌組診斷為萎縮性胃炎的比例高于對照組，提示Hp菌感染造成萎縮性胃炎，促進了胃癌的發生。

PG作為胃蛋白酶的前體，可分為Ⅰ型和Ⅱ型兩種主要類型，均由胃底和胃體的主細胞核頸粘液細胞分泌。PGII也可由胃竇幽門腺和近端十二指腸Brunner腺產生。既往研究表明，血清中PG水平能夠反映胃黏膜功能狀態，低血清PG可以作為萎縮性胃炎診斷的血清標志物。輕度胃炎導致循環中的PGI和PGII濃度升高，隨著胃炎進展，主細胞被幽門腺取代，形成“假幽門化生”。PGII水平持續升高，同時PGI水平降低，從而使PGI／PGII比值降低［4］。PG的不同水平提示著胃黏膜的不同疾病狀態。本研究結果顯示，血清中PGI水平在胃癌組和對照組無顯著差異，而PGII水平則胃癌組明顯高于對照組，導致胃癌組的PGI／PGII的比值明顯低于對照組。這與國內孫麗萍等的研究結果一致［5］，本研究結果提示：在國人血清學研究中，與PGI水平相比，PGII可能成為更具潛力的胃癌高危人群篩查標記物［6］。

本研究與日本的研究結果相比，胃黏膜萎縮發生率較低，其原因可能與研究人群不同，其遺傳背景和生活背景不同，即使同樣Hp感染，也會導致胃黏膜萎縮程度存在差異。另外也可能與使用的ELISA試劑和測定方法不同相關［7］。另外，本研究還發現：隨著胃癌的進展，PGI水平隨TNM分期逐漸降低，可能與胃黏膜萎縮加重有關，其機制尚不明。總之，血清學實驗檢測是Hp感染胃炎和胃癌的重要篩查和觀測指標之一，其對胃癌早期篩查的作用，仍有待于進一步的大規模前瞻性研究。

［1］張祥宏，黃 飚，王俊靈，等.胃癌高發區居民血清胃蛋白酶原水平與胃黏膜病變的關系［J］.中華腫瘤雜志，2006，28（7）：507.

［2］曹 勤，冉志華，蕭樹東，等.血清胃蛋白酶原、胃泌素－17和幽門螺桿菌IgG抗體篩查萎縮性胃炎和胃癌［J］.胃腸病學，2006，11（7）：388.

［3］International Agency for Research on Cancer.Schistosomes，liver flukes and Helicobacter polori.In IARC monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans.Lyon：IARC Monograph，1994：218.

［4］孫麗萍，宮月華，王 蘭，等.遼寧莊河地區居民血清胃蛋白酶原含量檢測分析［J］.中華消化雜志，2006，26（10）：649.

［5］胡仁靜，嚴子和，沈洪遠，等.血清胃蛋白酶原在胃癌診斷中的價值［J］.中國實驗診斷學，2010，14（10）：1650.

［6］He CY，Sun LP，Gong YH，et al.Serum pepsinogen II：a neglected but useful biomarker to differentiate between diseased and normal stomachs.J Gastroenterol Hepatol［J］.2011，26（6）：1039.

［7］Miki K.Gastric cancer screening by combined assay for serum anti－Helicobacter pylori IgG antibody and serum pepsinogen levels－“ABC method".Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci［J］.2011，87（7）：405.