海洋生物活性藥物對細胞周期與凋亡的調控在抗腫瘤治療中的作用

齊相薇，張湘寧，黃培春

作為生命的發源地，海洋具有豐富的生物多樣性。多數無脊椎動物（如貝類和海綿類）不具有天然抵抗力，即內在免疫系統，需要合成具有生物學活性的次級代謝產物以獲得相應的功能。這些代謝產物在保護宿主的生存和適應極端環境方面起著重要的作用，也是近年來藥物研發的熱點。由海洋生物提取、制備的抗癌藥物作用于惡性細胞的標志性特征被歸納為：①易于對生長信號滿足；②對拮抗生長的信號產生的效應不敏感；③對細胞凋亡機制的逃避；④不受限制的增殖能力；⑤持續的新生血管生成；⑥具有浸潤與轉移的能力[1]。

本文擬從藥物對細胞周期的調控作用和對細胞凋亡的誘導與增強作用兩方面討論目前已開發的海洋生物藥物的抗癌活性，并對正處于研發階段的藥物可能的抗腫瘤機制進行探討。

1 對細胞周期的調控作用

細胞周期是一個被緊密控制和協調組織的過程，調控著細胞的生存，該過程的紊亂，可導致細胞周期阻滯和細胞死亡。細胞周期由一個時相進展到下一時相，受到檢查點的控制，DNA 損傷的刺激，激活 p53 的表達，作用于檢查點機制，啟動周期阻滯、DNA 修復和細胞凋亡[2]。

癌細胞對負性生長調控與抗增殖信號的逃避在惡性增殖中起著重要的作用。pRb 蛋白功能的喪失，影響到抗增殖信號的發放，使癌細胞不再受到負性的調控。突變和組成性磷酸化都可以造成 Rb 調控環路的失活。Rb 的非磷酸化或低磷酸化都能抑制細胞周期的進展和細胞生長。細胞在活躍增殖的過程中，周期蛋白使 Rb 高磷酸化能有效去除這種阻遏作用。使 Rb 蛋白質組成型磷酸化的藥物，在癌細胞中能有效地重建受控的生長與增殖。

源于海洋的天然花柏烷型倍半萜 dactylone 與某些可食赤藻的次級代謝物具有結構和功能的相似性。研究結果表明，dactylone 及結構類似的化合物能減少惡性細胞轉化和增殖[3]。該藥物在非毒性劑量時可有效預防腫瘤的發生，其機制是通過抑制 cyclin D3、細胞周期依賴性激酶 4（cyclin-dependent kinase，CDK4）的表達和 Rb 的磷酸化從而阻滯腫瘤細胞由 G1期進展到 S 期，并誘導細胞發生凋亡。近年來，通過對海綿類海洋生物的研究證實，其活性成分通過作用于細胞周期的不同環節發揮抗腫瘤作用。Petrosia sp.海綿中分離到的聚乙炔醇 dideoxypetrosynol A可通過誘導 CDK 的抑制物 p16，并下調 pRb 的磷酸化，抑制人類單核細胞白血病細胞系 U937 的生長[4]。來自海綿mycalehentscheli 的化合物 peloruside 可抑制 Ha-ras 轉化的細胞生長，并誘導其發生細胞凋亡，并將發生腫瘤基因轉化的細胞阻滯于 G2/M 期。軟海綿素類（halichondrin）能抑制微管蛋白的多聚化，在對人肺腺癌 A549 細胞增殖抑制實驗中，該化合物通過上調生長阻滯與 DNA 損傷誘導蛋白 45（growth arrest and DNA 45 damage-inducible protein 45，GADD45），并下調 c-Myc 蛋白的水平將細胞周期阻滯于 G2/M 期[5-6]。Agelas 屬的海綿 axinella sp.和繁茂膜海綿均富含溴化吡咯類生物堿。據報道，這類化合物都具有抗腫瘤的活性。Xiong 等[7]分離了一種新型的溴化吡咯生物堿—— N-(4,5-二溴-吡咯-2-羰基)-L胺基異戊酸甲酯（B6）。B6 能在體外抑制各種腫瘤細胞的增殖，其中對 LOVO 和HeLa 最為明顯。在小鼠移植瘤模型中，也有明顯的生長抑制作用。B6 處理的細胞被阻滯于 G1期，并發生細胞凋亡。B6 還能促進 Ca2+的釋放，而胞內 Ca2+濃度升高與細胞凋亡相關。

E7974 是一種海綿天然產物哈米特林的人工合成類似物，針對微管蛋白的抗有絲分裂機制發揮藥物活性，對純化微管蛋白多聚化的抑制強度與長春新堿相當，在培養細胞中，可誘導 G2/M 期阻滯，類似于靶向微管蛋白的抗癌藥物，可明顯干擾有絲分裂時紡錘絲的合成。組織細胞淋巴瘤U937 細胞經 E7974 處理后，大量亞二倍體細胞出現，提示 G2/M 期阻滯后，細胞凋亡啟動。E7974 短暫作用就可誘導大量的有絲分裂阻滯，提示即使血藥濃度下降之后，其仍然能夠發揮抗癌活性[8]。

人類染色體 3 短臂的一個在腫瘤組織經常丟失的區域3p21 上聚集著多個候選抑癌基因，其中的 BLU/ZMYND10在鼻咽癌組織和培養細胞中因啟動子甲基化表達沉默。根據我們待發表的實驗結果，BLU 基因在鼻咽癌細胞重建表達時，該基因的表達產物通過調控 JNK 活性下調 cyclin D1活性，阻滯靶細胞的周期運行。用海洋生物蝦蛄的提取物處理腫瘤細胞可觀察到細胞周期阻滯。處理的細胞收獲后，以流式細胞儀分析 DNA 含量，結果提示細胞周期阻滯在 S期，且 S 期細胞數的改變為藥物濃度依賴式。細胞周期阻滯伴有增殖期胞核抗原（PCNA）增高，PCNA 的改變也表現為藥物濃度依賴式。

2 對細胞凋亡的調控作用

腫瘤細胞通過不同的機制獲得對細胞凋亡的抗性，這些機制包括抑癌基因 p53 的突變滅活。海洋藥物對PI3K/AKT/PKB 抗凋亡活性具有明顯的抑制作用，一些藥物還能增強 Fas 死亡信號。

胱天蛋白酶（caspase）依賴的細胞凋亡通路，是許多抗癌藥物針對的靶點[9]。人類細胞中，存在兩條細胞凋亡的通路：①細胞應激觸發的內源性凋亡通路，此過程由藥物等應激因素誘導，線粒體通透性增高，釋放出促凋亡因子，激活caspase-9，進而活化下游的 caspase，最終宿主細胞發生程序性死亡；②死亡受體 Fas 或其他腫瘤壞死因子受體激活的外源性通路，caspase-8 在此過程中活化。兩條途徑均可引起相同的活化過程，該過程需要 caspase-3 和 caspase-7的蛋白水解活化[10]。細胞色素 C 的釋放啟動內源性的凋亡通路激活時，Bax/Bak 插入線粒體膜，導致其通透性的升高，從而使多種多肽分子，如細胞色素 C、凋亡誘導因子（AIF）、內切酶 G（EndoG）、Smac/DIABLO 和 HtrA2/Omi 釋放到胞漿，啟動凋亡通路的活化。在外源性凋亡通路中 caspase-8通過水解作用，使一個含有 BH3 結構域的 Bcl-2 家族蛋白—— Bid 降解活化。Bid 活化后激活 caspase-9，導致線粒體通透性增高，釋放細胞色素 C 至胞漿（圖 1）。目前caspase 和 IAP 家族蛋白都已成為抗癌治療的重要靶點。

圖1 細胞凋亡的內源性和外源性途徑[11]

2.1 DNA 損傷引起依賴于線粒體的內源性細胞凋亡通路

多數常規的抗癌治療針對的是線粒體依賴的細胞凋亡途徑的間接激活，在耐藥的腫瘤細胞中此途徑經常出現缺陷[12]。抗腫瘤藥物在發揮治療作用時，通常針對靶細胞的胞核 DNA，I 型和 II 型拓撲異構酶抑制劑屬于這類藥物。II 型拓撲異構酶抑制劑的化療藥物 etoposide 通過作用于線粒體膜，使通透性升高，誘導細胞凋亡。我們曾經報道，EB 病毒編碼的轉化基因產物 LMP 能增加 etoposide 誘導的 capsase-3 活性[13]。

抑癌蛋白 p53 在 DNA 損傷和細胞凋亡的發生過程的偶聯中起著關鍵作用。DNA 損傷可誘導胞內 p53 水平的升高，誘導胞內 Bcl-2 家族促凋亡成員合成增加。Bcl-2家族促凋亡成員 Bax、Bak、Noxa 和 Puma 與抗凋亡成員Bcl-2、Bcl-X、Mcl-1 濃度比例的改變影響線粒體膜的通透性，決定著細胞對線粒體途徑凋亡的敏感性。有實驗室還報道，一個啟動型 caspase —— caspase-2 也控制著線粒體通透性的增加和促凋亡因子的釋放[14-16]。

片螺素（lamellarins）是一族來源于海洋無脊椎動物的六環吡咯生物堿，具有抗腫瘤活性[17]。其中 lamellarin D 對一系列腫瘤細胞具有抑制作用，在 10-6mol/L 濃度水平，就能誘導白血病細胞發生凋亡[17-19]。該藥物的促凋亡活性有幾種可能的機制。Lamellarin D 具有抑制胞核拓撲異構酶 I的活性，對于 DNA 的切割效率稍弱于經典的拓撲異構酶 I抑制物 campthotecin[20-21]。結構-活性研究顯示，lamellarin D衍生物對拓撲異構酶 I 的抑制作用與其毒性存在良好的相關性，提示胞核是 lamellarin D 促凋亡作用的靶點。然而，拓撲異構酶 I 突變的腫瘤細胞對于 lamellarin D 并不完全耐藥，提示它對于細胞凋亡的誘導能力也可能依賴于胞內的其他成分。Lamellarin D 及其衍生物能直接地增加線粒體膜的通透性，其發放的信號可誘導內源性細胞凋亡通路的啟動，引起 Bax 的活化，降低抗凋亡蛋白 Bcl-2 和 cIAP 活性，同時激活 caspase-3 和 caspase-9。Lamellarin D 誘導細胞色素 C 的釋放并不依賴于胞核因子。這些結果提示，lamellarin D 還能以不依賴于核信號的方式，通過細胞凋亡的線粒體途徑發揮細胞毒性[22]。

水生生物堿（ASC）是一種來源于海鞘 didemnum sp.[23]和 cystodytes dellechiajei[24]的五環芳香族生物堿，在體外對人類結腸癌、乳腺癌和白血病細胞具有顯著的毒性，而且對于藥物敏感和多藥耐受的細胞系幾乎具有同樣的毒性，被認為是一種十分有前景的耐藥腫瘤細胞細胞毒因子[25]。Dirsch等[26]報道，ASC 可激活caspase-2，導致線粒體途徑的激活。由于 caspase-2 的活化先于 casapse-8、-9、-3 的切割活化，因此，caspase-2 抑制劑 zVDVAD fmk 可完全阻斷 ASC誘導的 DNA 片段化，Bcl-x(L) 過度表達能阻斷 caspase-8的活性，但不能阻斷 caspase-2 的活性。相反，casapse-2 抑制對 caspase-9 的活化起到強烈的抑制作用。ASC 切割Bid 被認為是 caspase-2 調控線粒體通透性的中間環節。ASC 還能通過活性氧的產生激活 JNK，在 ASC 誘導的細胞凋亡中發揮作用。ASC 引起 DNA 損傷，激活 caspase-2，進而造成線粒體改變，而 JNK1 在此通路中的作用發生于線粒體上游。

得自海洋線蟲 cephalodiscus gilchristi 的天然藥物cephalostatin 是一種細胞凋亡的強誘導劑，有可能應用于對多種藥物耐藥的癌癥病例[27]。Cephalostatin具有獨特的細胞毒性，能選擇性地誘導 Smac/DIABLO 進而誘導細胞色素C 從線粒體中釋放。細胞凋亡過程中，caspase-9 被活化，而此過程不需凋亡復合體的參與。在此非經典的 caspase-9激活過程中，還觀察到內質網應激相關的 caspase-4 的參與，進一步表明該藥物引起凋亡途徑的特殊性。另有研究發現，一種啟動型 caspase —— caspase-2 在cephalostatin 的作用下，也可誘導 Smac/DIABLO 的釋放。Cephalostatin 還能促進 PIDD （p53-induced protein with a DD），RAIDD（RIP-associated ICH-1/CED-3-homologous protein with death domain）與 caspase-2 形成一個凋亡復合物 PIDDosome[26]。此外，還發現 cephalostatin 能通過高磷酸化滅活 Bcl-2，并激活內質網特異的細胞凋亡途徑[28-30]。

2.2 Caspase-8 激活的外源性細胞凋亡通路

死亡配體與其相應受體結合，活化的受體在膜上募集連接蛋白，并活化啟動型 caspase —— caspase-8 和caspase-10。和內源性通路一樣，各種細胞外刺激信號包括海洋藥物誘導的 JNK 活化也在外源性細胞凋亡的執行過程中發揮作用。

從地中海有囊動物 aplidium albicans 提取的 aplidine水平就能誘導人類白血病細胞系和原代培養的白血病細胞發生凋亡。以阻斷型抗 Fas 抗體抑制 Fas (CD95)/Fas 配體信號通路可部分地抑制 aplidine 誘導的細胞凋亡。在轉染Fas cDNA 之后，對 aplidine 表現為抗性的 L929 細胞發生凋亡。Aplidine 能誘導快速而持久的 JNK 活化，以抑制劑姜黃色素或 SP600125 預處理能阻斷其活性。細胞外信號調控的激酶（ERK）和 p38 激酶通路不參與 aplidine 誘導的凋亡。Aplidine 對 caspase-3 具有激活作用，在 caspase-3缺陷的 MCF7 乳腺癌細胞不能引起凋亡，進一步證實caspase-3 的促凋亡活性。Aplidine 能刺激細胞色素 C 從線粒體中的早期釋放，迅速誘導 Bid 的切割，而后者是連接Fas/Cd95 死亡受體與線粒體誘導細胞凋亡途徑的媒介。實驗結果提示，aplidine 作用于 Fas/Cd95 和線粒體介導的信號通路，是白血病細胞中一種強烈而快速的凋亡誘導劑，并且對癌細胞和激活的 T 細胞具有選擇性的作用[31-35]。早期的研究提示，aplidine 通過抑制蛋白質的合成與降低鳥氨酸脫羧酶活性發揮抑制增殖的效應[35]。Aplidine 具有激活EGFR、Src、JNK 和 p38MAPK 的作用，并且能誘導 AP1家族的 c-JUN、JUN B、JUN D、c-FOS、FRA-1 和 FOS B基因以及 NF-kappaB 的主要成分 p65/REL A，能同時增強AP-1 和 NF-kappaB 的活性，在 JNK 高活性的情況下，對增殖細胞產生高度的細胞毒作用[36]，目前已進入 II 期臨床實驗。

Irciniastatin A（ISA）[37]和 psymberin[38]均為隱翅蟲素型的天然藥物，分別從海綿 irciniaramose 和 psammocinia sp.提取得到，分析表明兩者是同一化合物[39]。ISA 對人類癌細胞系，具有極為強烈和選擇性的細胞毒性[37-38]，并對蛋白質的合成具有強烈的抑制作用，誘導線粒體途徑的細胞凋亡，在此過程中伴有應激誘導的蛋白激酶（SAPK）活化。這些激酶包括 JNK 和 p38，其活化過程緩慢而持久，在轉染 Bcl-x(L) 的細胞、ISA 誘導 JNK 和 p38 的活化過程則明顯縮短[40]。

上述幾種能調控細胞凋亡的海洋藥物，均通過激活啟動型 caspase 誘導細胞凋亡的發生。這些藥物在發揮作用的過程中，有些誘導了死亡受體的表達，有些則未觀察到Fas/CD95 的改變，而是類似于 IκB 持續表達誘導的細胞凋亡：caspase-8 被活化，線粒體膜通透性增加，促凋亡因子釋放到胞漿，但細胞表面死亡受體表達水平未見改變[41]。觀察結果提示，在對抗癌藥物的作用機制進行進一步認識的同時，對 caspase-8 介導的細胞凋亡過程的認識也有待深化。

3 結論

目前已發現多種海洋藥物具有抗腫瘤的活性，其中很多與臨床正在使用的抗癌藥并無交叉作用。相對于常規使用的抗癌藥，某些藥物還有獨特的作用機制，在抗癌治療方面顯然起到了補充作用。該領域的研究有待繼續深入，以期開發出更多具有抗腫瘤活性的天然藥物。

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