200例應用特殊使用類抗菌藥物的住院患者的細菌耐藥情況分析

趙 泉，王穎琳，劉信宇，張華蕓，張向萍#

（1.煙臺毓璜頂醫院，山東煙臺264000；2.泰山醫學院，山東泰安271016）

200例應用特殊使用類抗菌藥物的住院患者的細菌耐藥情況分析

趙 泉1＊，王穎琳1，劉信宇2，張華蕓1，張向萍1#

（1.煙臺毓璜頂醫院，山東煙臺264000；2.泰山醫學院，山東泰安271016）

目的：了解我院應用特殊使用類抗菌藥物的住院患者的細菌分布特點及耐藥情況。方法：抽取我院2011年7－12月應用特殊使用類抗菌藥物的200例住院患者，對其細菌培養及藥敏試驗結果進行回顧性分析。結果：治療用藥病原學送檢率達95.0%，陽性率為52.6%；檢出菌株數排名前5位的分別為金黃色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌、大腸埃希菌。其中耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）占80.6%，肺炎克雷伯菌及大腸埃希菌產超廣譜β-內酰胺酶（ESBLs）率分別為54.5%和60.0%，鮑曼不動桿菌對碳青霉烯類抗菌藥物的耐藥率＞50%，銅綠假單胞菌對亞胺培南/西司他丁和美羅培南的敏感率均為66.7%。結論：我院應用特殊使用類抗菌藥物住院患者的檢出菌株均為院內感染常見的致病菌，且耐藥情況嚴重，應引起足夠重視。關鍵詞 特殊使用類抗菌藥物；細菌耐藥；調查分析

隨著抗菌藥物臨床廣泛應用，過度使用和不合理使用現象日趨嚴重，由此引發的細菌耐藥問題已成為全球關注的最為嚴重的公共衛生問題之一[1]。《抗菌藥物臨床應用指導原則》、衛辦醫政發[2009]38號文、《抗菌藥物臨床應用管理辦法》及2012抗菌藥物專項整治活動方案中均明確要求對抗菌藥物實行分級管理，并對特殊使用類抗菌藥物的臨床應用作出了具體規定。為配合衛生部抗菌藥物專項整治活動的開展，了解我院應用特殊使用類抗菌藥物患者的細菌分布特點及耐藥情況，便于臨床藥師有針對性地進行干預（煙臺市科技發展計劃項目立項課題，項目編號：2010148-29），筆者抽取我院2011年7－12月應用特殊使用類抗菌藥物的200例住院患者，對其細菌培養及藥敏試驗結果進行回顧性分析。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

病例來源于我院2011年7－12月200份出院病歷。按國際疾病分類第9次修訂版（ICD-9）診斷疾病。

1.2 標本來源

收集我院2011年7－12月200例應用特殊使用類抗菌藥物住院患者的痰（包括纖維支氣管鏡取痰、呼吸機取痰和晨痰）、血、尿、肺泡灌洗液、分泌物、引流液、胸水、腦脊液等標本。痰液中的白細胞≥25個/低倍視野、鱗狀上皮細胞＜10個/低倍視野者，符合作培養標本；其他標本按《臨床微生物學檢驗操作規范》采集。

1.3 菌株分離與鑒定

采用法國生物梅里埃公司的VITEK 2 Compact全自動細菌分析系統鑒定。其中革蘭陰性桿菌采用GN鑒定卡，質控菌株為ATCC 700324（產酸克雷伯菌）；革蘭陽性球菌采用GP鑒定卡，質控菌株為ATCC 29213（金黃色葡萄球菌）。

1.4 藥敏試驗

采用法國生物梅里埃公司的VITEK 2 Compact全自動細菌分析系統進行藥敏試驗。革蘭陰性桿菌使用AST-GN13藥敏卡，質控菌株為ATCC 25922（大腸埃希菌）和ATCC 27853（銅綠假單胞菌）；革蘭陽性球菌使用AST-GP67藥敏卡，質控菌株為ATCC 29213（金黃色葡萄球菌）。按照美國臨床實驗室標準化協會（CLSI）2010年版判斷結果。

1.5 依據

《抗菌藥物臨床應用指導原則》規定特殊使用類抗菌藥物指不良反應明顯、不宜隨意使用或臨床需要加倍保護以免細菌過快產生耐藥而導致嚴重后果的抗菌藥物；新上市的抗菌藥物；其療效或安全性任何一方面的臨床資料尚較少，或并不優于現用藥物者；價格昂貴的抗菌藥物。根據《抗菌藥物臨床應用指導原則》、衛辦醫政發[2009]38號文、藥品說明書及相關指南等，結合我院50種抗菌藥物的品規情況，規定我院特殊使用類抗菌藥物品種。我院規定為特殊使用類抗菌藥物品種的藥物有：頭孢吡肟、美羅培南、亞胺培南/西司他丁、比阿培南、萬古霉素、替考拉寧、利奈唑胺、兩性霉素B、伏立康唑、卡泊芬凈，均為注射用藥。

2 結果

2.1 患者一般情況

200例應用特殊使用類抗菌藥物的患者中，男性136例，占68.0%；女性64例，占32.0%。年齡在60歲以上的99例，占49.5%；30～60歲的70例，占35.0%；30歲以下的31例，占15.5%。年齡最大的86歲，最小5歲，平均年齡為52.6歲。總體看來，以60歲以上老年男性患者居多，占35.5%。特殊使用類抗菌藥物用藥時間最長為52 d，最短為1 d，平均用藥時間為10.08 d。

2.2 用藥目的分布情況

特殊使用類抗菌藥物的用藥目的中，治療用藥占90.0%，手術預防占10.0%，具體見表1。

2.3 藥敏結果

2.3.1 病原菌構成比。200例應用特殊使用類抗菌藥物的患者中，180例為治療用藥，其中有171例做細菌培養+藥敏試驗；治療用藥病原學送檢率達95.0%，其中陽性結果有90例，陽性率為52.6%；35.0%的送檢標本為血，其次為痰（7.0%），其他還有尿、肺泡灌洗液、分泌物、引流液、胸水、腦脊液等，平均每人送檢標本種類數為1.4種。分離出的153株細菌中，革蘭陽性球菌78株，革蘭陰性桿菌72株，真菌3株。排在前7位病原菌類型及比例見表2。

2.3.2 標本的細菌分布。選取臨床送檢率較高并且具有代表性的5種標本進行統計，各種標本細菌分布見表3。由表3可知，血是送檢最多的標本，檢出細菌數量也最多，以金黃色葡萄球菌檢出率最高，其次為銅綠假單胞菌；痰標本以鮑曼不動桿菌檢出率最高，金黃色葡萄球菌次之。

2.4 細菌的耐藥性

表1 用藥目的分布統計Tab 1 Distribution of medication purpose

表2 前7位病原菌構成比統計Tab 2 Component ratio of thetop 7 pathogenic bacteria

表3 標本的細菌分布統計（%%）Tab 3 Distribution of bacteria in thesamples（%%）

2.4.1 革蘭陽性菌。共檢出金黃色葡萄球菌31株，其中耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）占80.6%；表皮葡萄球菌13株，其中耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）占84.6%，詳見表4。

表4 金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌對抗菌藥物的敏感性和耐藥性統計Tab 4 Sensitivity and drug resistanceof S.aureus and S.epidermidis to antibiotics

2.4.2 革蘭陰性菌。大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌是產質粒介導的超廣譜β-內酰胺酶（ESBLs）的代表菌種。大腸埃希菌產ESBLs率是60.0%，肺炎克雷伯菌產ESBLs率是54.5%。大腸埃希菌對喹諾酮類耐藥率＞60%。已檢出耐碳青霉烯類亞胺培南的大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌。銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌為條件致病菌，近幾年一直是院內感染的主要致病菌。以上4種革蘭陰性菌的耐藥情況詳見表5。

表5 4種常見革蘭陰性菌對各種抗菌藥物的耐藥率統計（%%）Tab 5 The resistance rate of 4 common Gram-negative bacterium to antibiotics（%%）

2.5 疾病轉歸情況

絕大多數患者為好轉或治愈，詳情見表6。

表6 疾病轉歸統計Tab 6 The situation of disease outcome

3 討論

3.1 用藥目的

由表1可以看出，特殊使用抗菌藥物用于治療的占90.0%，10.0%用于手術預防。其中治療用藥中社區獲得性感染占53.5%，醫院獲得性感染占36.5%，以術后感染所占比例最大（18.5%）。故應加強院內感染的管理，規范手術操作，盡量減少術后感染的發生。化療后感染以血液科較為多見，多數患者因化療后免疫力低下所致。手術預防用藥患者為骨關節置換術和顱腦手術。骨關節置換術和顱腦手術分別為有植入物及重要臟器手術，其中8例患者手術期間關節骨科和神經外科兩病區均有多例MRSA菌株檢出，有MRSA感染高風險因素，按照衛辦醫政發[2009]38號文的要求，可以預防應用萬古霉素，其中2例沒有應用萬古霉素預防的指征。

3.2 病原學檢測

按照衛生部相關規定，在應用抗感染藥物治療前，應盡可能正確采集有關標本，及時做病原學檢查及藥敏試驗，作為臨床醫師正確使用抗菌藥物的依據，要求病例標本送檢率力爭達70%[1]。本次調查治療用藥病原學送檢率達95.0%，超過國家標準，這說明我院臨床醫師對病原學檢查對臨床用藥的指導意義意識到位，這對于有效控制感染、減少因盲目濫用而導致的廣泛耐藥具有積極意義。細菌培養陽性率為52.6%，陽性率較高，其中血標本占35.0%，血標本的陽性結果對臨床抗感染用藥有非常重要的指導意義。

本研究檢出菌株前5位分別為金黃色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌和大腸埃希菌。以上5種細菌均為院內感染的常見致病菌。應用特殊使用類抗菌藥物的多為危重患者，醫院獲得性感染所占比例較大（36.5%），其致病菌的組成與該人群相符。

3.3 細菌耐藥情況分析

3.3.1 金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌的耐藥情況及耐藥機制。本次調查中，MRSA、MRSE分別占80.6%和84.6%，因此，我院金黃色葡萄球菌及表皮葡萄球菌耐藥形勢十分嚴峻，應引起足夠的重視。這與喹諾酮類及第3代頭孢菌素等廣譜抗菌藥物的廣泛應用及近1年內個別手術科室將糖肽類作為預防用藥密切相關。因此，應進一步規范喹諾酮類等廣譜抗菌藥物的臨床應用，加強對圍手術期抗菌藥物預防應用的管理，減少因抗菌藥物選擇性壓力造成的耐藥菌株的出現。

MRSA耐藥機制大致可分為2類：（1）由質粒介導的DNA轉導、轉化或其他類型的DNA插入，導致β-內酰胺酶產生，屬獲得性耐藥；（2）由染色體DNA介導的固有耐藥性，主要是mec基因編碼的青霉素結合蛋白（PBP）2α的耐藥性。

CLSI指出：MRSA、MRSE對目前所有的頭孢菌素類和β-內酰胺類（青霉素、頭孢菌素、含酶抑制劑的復方制劑、碳青霉烯類、氨曲南包括含加酶抑制劑）抗生素均耐藥，對其有確切療效的藥物分別為糖肽類（萬古霉素、去甲萬古霉素、替考拉寧）、利奈唑胺及替加環素。利福平、莫西沙星及復方磺胺甲唑等需根據藥敏結果選用。由表4可知，我院金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌對以上3種藥物的耐藥率較低，可以作為經驗用藥。對甲氧西林敏感的葡萄球菌，在抗菌藥物選擇上建議首選第1代頭孢菌素。

3.3.2 腸桿菌科細菌的耐藥情況及耐藥機制。肺炎克雷伯菌與大腸埃希菌為院內感染中最常見的2種腸桿菌科細菌，極易產ESBLs。本次調查中，在應用特殊使用抗菌藥物的患者中，這2種細菌產ESBLs率均高于50%。這與近年來第3、4代頭孢菌素在臨床的無指征濫用密切相關。產ESBLs細菌引起的感染治療難度大、周期長，可延長住院時間、增加住院費用、導致死亡率增高[2]。對于ESBLs陽性菌株，頭霉素類和碳青霉烯類是較理想的選擇，而β-內酰胺類+酶抑制劑部分敏感，應根據藥敏結果選擇[3]。表5中示上述2種細菌對碳青霉烯類中的亞胺培南/西司他丁和美羅培南敏感率均為100%和95.5%，對比阿培南的耐藥率分別為6.7%和13.6%，與我院比阿培南在臨床應用較多有關。大腸埃希菌對頭孢哌酮/舒巴坦及哌拉西林/他唑巴坦敏感率均為93.3%，肺炎克雷伯菌對上述2種藥物敏感率均為86.4%。因此，頭孢哌酮/舒巴坦及哌拉西林/他唑巴坦均可作為腸桿菌科細菌引起院內感染的經驗用藥。2種細菌對頭孢曲松耐藥率均＞50%，因此不推薦頭孢曲松作為我院腸桿菌科細菌感染的經驗用藥。

有文獻報道，及時檢測ESBLs并根據藥敏結果用藥，可以縮短控制感染的時間、減少費用、降低死亡率[4]。同時，限制廣譜β-內酰胺類抗菌藥物特別是第3代頭孢菌素的使用、加強監控與消毒隔離保護措施是醫院內遏制ESBLs傳播和蔓延的重要措施[5]。

3.3.3 糖非發酵菌的耐藥情況及耐藥機制。鮑曼不動桿菌和銅綠假單胞菌為院內感染最常見的2種糖非發酵菌。隨著廣譜抗菌藥物的濫用，臨床分離株的耐藥現象越來越嚴重，且多重耐藥菌株和泛耐藥菌株檢出率不斷增高，各醫院重癥監護室因泛耐藥的鮑曼不動桿菌及銅綠假單胞菌感染引發的死亡率急劇上升。鮑曼不動桿菌目前最敏感的抗菌藥物仍然是碳青霉烯類抗生素。主動外排泵adeB基因高表達、質粒攜帶的ESBLs、喹諾酮類藥物作用位點的突變、氨基糖苷類修飾酶的產生、亞胺培南特異性通道蛋白的丟失等機制綜合作用導致了鮑曼不動桿菌對臨床應用抗菌藥物產生泛耐藥[6]。銅綠假單胞菌耐藥機制極為復雜，對不同抗菌藥物耐藥機制也不同，往往是多種機制共同作用導致其泛耐藥菌株的出現。其耐藥機制主要包括外膜通透性發生變化、外膜蛋白D2缺失、外膜主動外排系統、產β-內酰胺酶、產氨基糖苷類鈍化酶、靶位改變、細菌生物被膜形成[7]。由表5可知，我院鮑曼不動桿菌較銅綠假單胞菌耐藥情況更為嚴峻，敏感率在50%以上的僅有阿米卡星和頭孢哌酮/舒巴坦，對亞胺培南/西司他丁和美羅培南的耐藥率分別為60.0%和50.0%，應參照藥敏試驗結果選用。銅綠假單胞菌敏感率超過70.0%的有哌拉西林/他唑巴坦、阿米卡星、妥布霉素和左氧氟沙星，可以作為經驗用藥的選擇；對頭孢哌酮/舒巴坦、亞胺培南/西司他丁和美羅培南的敏感率均為66.7%，應慎重經驗用藥。

[1] 楊 彤，何艷玲.100例患兒圍手術期預防感染用抗菌藥物調查[J].藥物流行病學雜志，2007，16（5）：304.

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Analysis of Bacterial Resistance in 200 Inpatients Treated with Antibiotics for Special Use

ZHAO Quan，WANG Ying-lin，ZHANG Hua-yun，ZHANG Xiang-ping
（Yantai Yuhuangding Hospital，Shandong Yantai 264000，China）
LIU Xin-yu
（Taishan Medical University，Shandong Taian 271016，China）

OBJECTIVE：To investigate pathogens distribution and the present status of drug-resistance in the inpatients with antibiotics for special use from our hospital.METHODS：200 inpatients with antibiotics for special use were collected from our hospital randomly during Jul.－Dec.in 2011.Bacterial culture and the antibiotic sensitivity tests were analyzed by a retrospective investigation.RESULTS：The aetiology detection rate was 95.0%，and the positive rate was 52.6%；S taphylococcus aureus，Klebsiella peumoniae，Acinetobacter baumannii，Pseudomonas aeruginosa and Escherichia coli were the top 5 causes.Among them，methicillin-resistant Staphylococcus aureus（MRSA）accounted for 80.6%；K.peumoniae and Escherichia coli producing extended-spectrum（ESBLs）accounted for 54.5%and 60.0%，respectively；the resistance rate of A.baumannii to carbapenems was beyond 50%，and the sensitive rates of P.aeruginosa to imipenem/cilastatin and meropenem were 66.7%.CONCLUSION：Bacterial strains of inpatients with antibiotics for special use in our hospital are the common pathogens of nosocomial infection.The severe situation of drug resistance should be paid enough attention.

Antibiotics for special use；Bacterial resistance；Analysis of investigation

R978.1；R969.4

A

1001-0408（2012）46-4366-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2012.46.17

2012-04-10

2012-05-22）

＊主管技師。研究方向：微生物檢驗及耐藥分析。電話：023-68754404。E-mail：xlr75@sina.com.cn

#通訊作者：主管藥師，博士。研究方向：抗感染治療及細菌耐藥機制。電話：023-68754763。E-mail：tangmin10@yahoo.com.cn