清肺祛瘀湯治療急性放射性肺損傷臨床觀察及對免疫調節網相關細胞因子的影響＊

劉 瑜，張 蕊，龐宏濤，張永彤，翟 蓓，夏菊玲，俱慧英

(1.陜西省腫瘤醫院，西安 710065;2.西安市精神衛生中心，西安 710061)

放射性肺損傷是指胸部腫瘤或其他惡性腫瘤接受放射治療后，在放射視野內的正常肺組織受到放射性損傷而導致的炎性反應。它多發生于放療結束后的0～9個月，中位時間為3.5個月，一般肺組織受照射2000Gy后就會產生永久性放射性損傷，受照射(3000～4000Gy)/(3～4周)可產生急性滲出性炎癥［1］，導致大面積肺實變和肺纖維化，是放療的一種嚴重并發癥。隨著當今腫瘤治療中放射治療的廣泛應用，放射性肺炎的治療已成為放射治療臨床應用最受關注的問題之一。本研究通過觀察急性放射性肺損傷治療前后的各項指標，探討清肺祛瘀湯治療放射性肺炎的療效，為臨床治療提供參考。

1 資料

1.1 一般資料

60例患者均為2009年4月至2010年9月我院住院的胸部腫瘤患者，進行病理檢查確診。其中非小細胞肺癌46例，包括鱗癌15例，腺癌11例，小細胞肺癌20例，根據2011年NCCN指南TNM分期，均為T1-3N1-2M0IIB前期患者。食管癌14例，均為鱗癌，根據影像學資料(食管X線片，CT)依據2011年NCCN指南TNM分期標準，均為Ⅲ期。

1.2 診斷標準

參照《疾病臨床診斷和療效標準》［2］制定:患者均由組織病理學確診為惡性腫瘤，在6個月內接受過胸部放射治療，診斷為急性放射性肺損傷;持續2周以上的咳嗽、咯痰、呼吸困難等呼吸道癥狀;胸部X光片或CT掃描提示與照射野部位相關的片狀模糊影和(或)索條狀影;除外感染性病菌存在及肺內病變進展。

診斷分級標準:按照1995年美國癌癥研究協作組(RTOG)制定的急性放射性肺炎分級標準。O級:無變化;1級:輕微干咳或用力時呼吸困難;2級:持續性咳嗽，需要麻醉性鎮咳藥、輕微用力時呼吸困難;3級:嚴重咳嗽、麻醉性鎮咳藥無效，安靜時呼吸困難，X線呈致密影，需間斷性吸氧或激素治療;4級:呼吸功能不全，需持續性吸氧;5級:致命性呼吸困難(即死亡)。

1.3 入組標準

肺癌或食管癌行適形放療者，預期生存期大于6個月;觀察終點為≥2級〈5級的放射性肺損傷;中醫診斷為:咳嗽(氣陰虛血瘀型)咳嗽氣急，痰白，或干咳痰少而黏，伴或不伴乏力，憋喘、胸痛，有時發熱，自汗神倦，納少口干。舌紅少苔，脈細數或細澀。

1.4 排除標準

IV期廣泛轉移者，行全肺切除手術者;有嚴重慢性支氣管炎、肺氣腫、肺心病;有其他嚴重疾病者;同時參與其他研究和治療的患者;排除孕婦、精神疾病患者。

2 方法

2.1 分組

采用隨機抽號法分為治療組和對照組(1號歸入治療組，2號歸入對照組)。治療組30例(抗生素、激素對癥治療+清肺祛瘀湯)，對照組30例(抗生素、激素對癥治療)，兩組性別、年齡、病理分型、臨床分期、分級等方面無統計學意義(P＞0.05)

2.2 治療方法

2組均采用常規抗生素治療及短程、高效激素沖擊治療，按痰培養及藥敏試驗選用抗生素，發熱控制后繼續使用3d～6d。激素治療采用地塞米松10mg/d加生理鹽水100ml靜脈滴注，2周為 l個療程，并按緩、快、緩的方針撤藥。

治療組加用清肺祛瘀湯:黃芩12g，蒲公英15g，魚腥草 12g，炙紫菀 12g，杏仁 12g，川貝 10g，黨參30g 白術 20g，生苡仁 30g，沙參 10g，麥冬 10g，炒麥芽15g，赤白芍各12g，當歸12g，山藥30g。每日1劑水煎服分2次，早晚各1次，15d為1個療程。藥材由陜西省中醫學院附屬鎬京醫院提供，并用韓國產DHJ-D1型煎藥機煎制、真空包裝。藥物每1周發放1次，4℃冰箱貯藏，加熱后服用。藥物由專人發放，要求發藥同時回收藥物的真空包裝袋及剩余藥品，并詢問患者的服藥情況，記錄不良事件。

2.3 臨床療效評價

治療前后進行肺炎評級、中醫癥狀及 CT療效評價，血清細胞因子白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子(TNF-α)濃度測定。

中醫癥狀評定參照《中藥新藥臨床研究指導原則》，觀察咳嗽、咳血、胸痛、發熱、納食、發熱、胸悶氣喘、神疲乏力、口干咽燥、自汗盜汗的變化，根據積分法判定中醫癥狀療效。每一癥狀無為1分，輕為2分，中為3分，重為4分。根據治療前后積分分值判定中醫癥狀療效。其中顯效為積分值下降＞2/3，有效為積分值下降 ＞1/3＜2/3;無效為積分值不變，惡化為積分值上升。

CT表現來判斷療效。完全緩解(CR):片狀陰影或毛玻璃影基本消失，并穩定1周以上;部分緩解(PR):片狀陰影或毛玻璃影大部分消失，并穩定1周以上;無效(NR):片狀陰影或毛玻璃影較前加重。總有效率=(完全緩解+部分緩解)/總病例數×100%。

血漿TNF-α、IL-6的測量:所有患者均在治療前3d至治療后30d，采集空腹靜脈血4ml檢測血漿TNF-α、IL-6，離心提取患者的血漿后置于 －80℃ 冰箱保存備用。血漿用酒精酸化法處理，ELISA中的雙抗體夾心法檢測。放療前患者血漿 TNF-α、IL-6的均值作為本研究的基礎參考值，高于基礎參考值的為升高，低于或等于基礎參考值的為正常。

2.4 統計學方法

數據用SPSS 13.0統計分析軟件進行分析。計數資料采用 χ2檢驗，計量資料的組間比較用 t檢驗，組內比較配對t檢驗。

3 結果

3.1 肺炎評級的比較

表1顯示，治療前2組放射性肺炎評級構成比比較，差異無統計學意義(χ2=0.10，P＞0.05);治療后2組肺炎評級均有降低，治療組優于對照組，差異有統計學意義(χ2=9.73，P ＜0.05)。

表1 2組治療前后肺炎評級比較(n)

3.2 中醫癥狀療效比較

表2顯示，治療組咳嗽、胸悶、喘憋癥狀較對照組明顯好轉，有統計學意義(P＜0.05)。

表2 治療后放射性肺炎中醫癥狀評分情況

3.3 CT比較

表3顯示，治療組效果優于對照組。

表3 治療后CT療效評定

3.4 血漿TNF-α、IL-6細胞因子水平的比較

表4顯示，治療前2組血漿 TNF-α、IL-6比較無顯著性差異，治療后2組血漿TNF-α、IL-6均明顯下降，與治療前相比有統計學意義(P＜0.05)，但2組之間無統計學差異(P＞0.05)。

4 討論

對放射性肺損傷的發病率各家單位的報道不一，其中乳腺癌為l% ～23%，肺癌為3% ～25%，淋巴瘤為6% ～21%［3］。當肺組織受到一定放射劑量照射后，一般認為靶細胞損傷是即刻發生的，并由此引起一系列細胞因子的合成增加，通過細胞內和細胞間信息傳遞，導致組織學上相應的肺損傷改變［4］。其中以 IL-6、TNF-a等較為重要，是諸多參與放射性肺炎因子中頗受關注的細胞因子。放射性肺損傷臨床危害極大，西醫通過應用糖皮質激素、抗生素控制炎癥和對癥治療。

表4 2組治療前后血漿IL-6及TNF-α濃度變化比較(ng/L，±s)

表4 2組治療前后血漿IL-6及TNF-α濃度變化比較(ng/L，±s)

注:治療后2組血漿 TNF-α、IL-6與同組治療前相比有統計學意義(★P＜0.05)，但2組之間無統計學差異(P＞0.05)

組 別 例數 時間 TNF-αIL-6治療組 30 治療前30.54 ± 9.62 39.56 ±15.21治療后 22.49 ±10.11★ 22.07 ±11.17★對照組 30 治療前 31.35± 8.43 38.66±15.11治療后 24.32±11.12★ 24.96±13.23★

單一抗炎、激素治療并不能逆轉肺組織在受照后的一系列動態變化，近年中醫藥在腫瘤的治療和預防方面取得了長足的進展。中醫學認為，射線是熱毒之邪，“極熱傷絡”，認為放射性肺損傷的病位主要在肺絡，熱傷肺絡和瘀阻肺絡損傷人體正氣和陰血，其病機為肺熱血瘀、氣陰兩傷、宣肅失司、久病入絡、氣血凝滯，最后導致肺纖維化。我們觀察到氣陰兩虛、肺熱瘀阻型約為臨床證型的60% ～80%，因此治法首選清肺益氣養陰、活血祛瘀、止咳平喘，經臨床實踐證明具有良好的效果。

中藥的作用往往是多靶點的，且多種中藥具有一專多能的作用。陳不尤報道［5］，活血化瘀類中藥與激素治療放射性肺炎的有效率基本相近，但中藥治療組腫瘤的復發和轉移率明顯低于激素對照組(P＜0.05)，表明活血化瘀類中藥不但具有確切的抗放射性肺炎的作用，而且由于中藥治療兼顧全身扶正，增強免疫，因而能減少和延緩腫瘤的復發和轉移，較激素治療更具優越性。

我們觀察到，治療后在癥狀改善方面，治療組優于對照組，清肺祛瘀湯選用清熱解毒及活血通絡的藥物組成，其中黃芩、蒲公英、魚腥草、炙紫菀、杏仁、川貝清肺熱、止咳平喘化痰。黨參、白術、生苡仁、炒麥芽扶正健脾補氣，赤白芍、當歸活血化瘀，沙參、麥冬滋肺陰，大量山藥補肺脾之陰。全方用藥平和，清熱毒、補氣陰、活肺絡、標本兼顧，共奏清肺益氣養陰、活血祛瘀、止咳平喘功效，可有效改善肺部血液循環，進而改善肺功能。

本次研究中，各細胞因子治療后水平均較治療前有明顯變化，提示血漿中TNF-ɑ、IL-6水平均受到激素、中藥的影響，但2組間上述細胞因子的變化未見統計學差異。考慮原因可能為，本組病例的病種不一，對放射性肺損傷的反應可能不同，既往治療史也不盡相同，如放療照射劑量、照射面積、放療和化療是否結合、既往慢性肺病史、年齡段、放療技術(對穿、成角照射、三野或多野照射、分段放療)、誘發因素(吸煙每日超過20支及上呼吸道感染)等。混雜因素較多，有待于今后的研究中增加樣本量，排除混雜因素。

本次實驗中患者治療組較對照組咳嗽分級下降，中醫癥狀明顯改善，結合 CT客觀評價，提示清肺祛瘀湯治療氣陰兩虛型急性放射性肺炎具有肯定療效。

［1］馮勤付.放射與化療結合治療胸部腫瘤的肺組織損傷［J］.中華放射腫瘤學雜志，2003，12(4):242.

［2］劉昕曜.疾病臨床診斷和療效標準［M］.南京:江蘇科學技術出版社，1990:48-87.

［3］Takahashi H.Diagnostic significance of surfactant proteins A and D in sera from patients with radiation pneumonitis Eur Respir［J］.2001，17:481-487.

［4］Dominique A.Early variations of circulating interleukin-6 and interleukin-10 levels during thoracic radiotherapy arc predictive for radiation pneumonitis［J］.Journal of Clinical Oncology，2005，1，23(34)1:8748-8756.

［5］陳不尤.活血化瘀抗纖維化治療放射性肺炎的臨床研究［J］.中國腫瘤臨床與康復，2001，8(5):30-31.