中藥新藥臨床有效性研究的一般原則

程 龍

(國家食品藥品監督管理局藥品審評中心中藥民族藥臨床部，北京 100032)

有效性是藥品的生命力，如何認識其有效性?如何避免錯誤評價?如何排除混雜的干擾因素，這都是臨床試驗的出發點。本文結合新法規的制定中藥有效性研究的一般原則，不當之處敬請指正。

1 如何認識有效性

近些年若有閑暇時間，作者會看一些中醫的醫案。不輕信“效如桴鼓”的評價，用藥品評價的角度來看，別有一番風味。如“石淋”按照西醫疾病可能是泌尿系結石，僅僅癥狀消失并沒有很大的臨床意義，而是“石出”有效。名老中醫岳美中有幾例醫案確實用藥數劑有“沙石隨尿而下”，并有 X線為證，反映了中藥的一定療效。

鑒于中藥臨床特點，作為診斷制劑研發中成藥的案例較少，為便于理解筆者將中藥有效性集中在“某種干預措施給患者帶來的好處”這一方面進行討論。

有效性研究和評價是一個非常復雜的課題。因為所謂的干預可以是單獨的，也可以是聯合的。帶來的好處可以是長期的，也可以是臨時的。好處也許是可以感知的，也許從疾病的角度看是對患者有益的。總之，患者的受益是第一位的。

因此，從有效性評價角度來看，所謂的“好處”有可能混雜了許多干擾因素，評價的目的就是排除干擾因素，得出確定干預(試驗藥物)，在適當的人群上，通過適當的劑量和療程，得到好處，這個“好處”是可以重復的。同時，這個“好處”與可能存在的安全隱患來說，是可以接受的。這就是我們進行試驗的目的。

2 為什么無效的藥物被認為“有效”

我們究竟需要了解哪些因素影響有效性的評價，使大家對“無效”的藥物產生“有效”的幻覺［1］。我們在臨床有效性研究的過程中，一定要避免這樣的情況發生。

2.1 診斷不確實和缺乏可信的評價療效標準

如冠心病心絞痛僅憑癥狀和心電圖判斷可能存在假陽性診斷，心臟官能征患者可能會被以冠心病心絞痛患者納入研究。所謂的有效其實是不可靠的。同樣，療效評價標準不被認可，得出的療效也是不可靠的。

2.2 疾病的自限性與自發緩解

有些疾病有自限性可以自發緩解，如感冒和痛風性關節炎急性發作。納入病程限定為5d，則疾病存在緩解的情況，說明是藥物的療效。由于古代醫案多記錄治療前后的比較，缺乏安慰劑對照，是否真是藥物的療效還是疾病的自發緩解，我們在評價時還應有所甄別。如有些醫案因缺乏安慰劑對照的臨床試驗，臨床證據等級就沒有RCT試驗的證據等級高，讓人產生若不服藥可能疾病也能痊愈的想法。

2.3 安慰效應

很多疾病存在安慰劑效應，如冠心病心絞痛、婦女更年期綜合征等。尤其是對疼痛的評價，安慰劑的確具有一定的療效。

2.4 “張冠李戴”

有些臨床試驗不重視合并治療的限定。疾病的好轉也許并非是試驗藥物的作用，而是合并治療的效果，可能出現張冠李戴的情況。

反過來看，也許本來是一個有效的藥物，但是由于我們臨床試驗設計忽視了這4個問題，無法排除過多的混雜干擾因素，便無法得出可信的臨床試驗數據。

3 有效性試驗設計的一般考慮

3.1 確定“試驗目的”為試驗設計的首要問題

建議臨床試驗設計人員可以從以下流程考慮:“藥物研發背景→臨床試驗定位→臨床試驗目的 →臨床試驗設計→療效評價→說明書撰寫→指導臨床用藥”。

目前申報資料多數案例存在試驗目的不清、主觀臆斷性強的情況，研制者沒有考慮到藥品研發的規律。如劑量的確定，目前研究通常會忽視劑量的考察，所謂的劑量確定，只是在研發的初期基于藥材處方工藝得率結合制劑的要求得出的，劑量的設置往往缺乏臨床依據，臨床試驗對此考慮不足。按照法規的要求完成最少病例數，并且統計結果 P≥0.05就得出療效與陽性對照藥相當，試驗藥品有效的結論。這種試驗設計具有代表性，反映了目前臨床試驗研究水平仍有待進一步提高的現狀。

本文強化試驗目的的重要性，是基于“從臨床中來、到臨床中去”的指導思想。試驗目的要和臨床定位緊密結合，才能研發出有臨床價值的好藥。所以進行有效性臨床試驗設計，一定要重視藥品的研發背景，如果藥物來源于臨床，要重視藥物在臨床中是如何應用的、劑量多少、藥物的療效特點;若藥品來源于科研，就要重視藥物的藥效學資料，若缺乏臨床背景的信息就需要通過臨床探索試驗得到，并結合處方和適應證特點，盡可能反映藥物的臨床特點。

我們要確定試驗目的首先要了解有效性的實質——臨床價值，因為有效性研究重點在于發現和驗證藥物的臨床價值。作為藥品臨床價值是多方面的，如治療疾病、改善癥狀、改善證候、延緩疾病進展、預防疾病發生、防止疾病復發、減少不良反應、提高生活質量、減少死亡等不良事件發生、延長壽命、診斷疾病等等。定位于不同的臨床價值，就會有不同的試驗目的，臨床試驗設計就會有區別。

如冠心病心絞痛臨床治療的主要目的有:緩解心絞痛急性發作;減少心絞痛的發作頻率、減輕疼痛程度，改善癥狀與證候;防止心肌梗死等心血管事件發生。不同的臨床治療目的，所需要的藥物的特性就不同，臨床試驗就是要反映藥物的不同特性，用于指導臨床用藥(圖1)。

3.2 分期試驗，由未知到已知、由探索到驗證

為什么要進行臨床分期，這是基于我們認識未知事物所必須經歷的一個過程，是一個由未知到已知、由探索到驗證的過程。

我們進行臨床試驗設計，每個試驗都只有一個主要目的，只回答部分臨床問題。在有效性方面，我們一定要重視II期臨床試驗的關鍵作用。

圖1 試驗目的的重要性

ICH E8《臨床研究的一般考慮》指出，“II期研究對于目標適應證的作用，為后續研究估計給藥方案，為療效確證研究的設計、終點、方法學提供依據。Ⅱ期研究的重要目標是為III期臨床確定給藥劑量和給藥方案。Ⅱ期臨床的早期研究常采用劑量遞增設計，以初步評價藥物劑量-效應關系;后期研究采用公認的平行劑量-效應設計，確定藥物對擬定適應證的劑量關系。Ⅱ期臨床研究的其他目的包括對潛在研究終點、治療方案(包括合并給藥)和目標人群(如輕度、重度疾患比較)的評價。”

從ICH指南可以看到，Ⅱ期臨床試驗可有多個研究目的并分為不同的試驗。對中藥、天然藥物來說，可以探索納入人群特點、病情程度、中醫證候、劑量(濃度)、療程、用法等。而是否進行探索和如何探索，應結合藥物的特點和研究背景來確定。尤其是缺乏臨床應用經驗的品種、劑量和療程等均需要探索。若有臨床應用經驗的品種，藥物的工藝與既往臨床用的工藝基本一致，可參考既往劑量經驗使用，省略劑量探索過程。

3.3 遵循隨機、對照和盲法原則

良好的隨機對照試驗是評價藥品有效性的基礎。盲法是防止出現偏倚的重要手段，目前的試驗設計基本遵照這一原則。對照的選擇方面新法規有很明確的要求，將在第三部分中詳細討論。

4 臨床試驗設計不合理的主要表現

近年來中藥新藥臨床研究申報資料中，臨床試驗設計不合理主要表現在以下8個方面:(1)臨床試驗目的不清;設計模式化;(2)試驗分期無區別，缺乏邏輯性;(3)未關注假設檢驗類型;(4)納入人群不合理;(5)對照選擇不合理;(6)觀察時點和療程、劑量、服藥方法不合理;(7)療效判定標準落后、不合理;(8)臨床試驗質量控制存在問題。

這8個方面存在的主要問題，臨床試驗設計和實施過程中一定要給予關注，避免發生。

5 假設檢驗類型

新法規強調臨床試驗病例數需符合統計學要求，首次明確提出“臨床試驗結果具有生物統計學意義”的技術要求。這就對我們目前采用的假設檢驗類型提出了明確的要求。

目前的臨床試驗多采用傳統假設檢驗(又稱顯著性檢驗)，這種檢驗在臨床試驗中用于判斷藥物療效是不合理的，它不能準確區分兩藥療效差異的方向性和體現差異大小所揭示的臨床實際意義［2］。傳統的假設檢驗推斷2個總體均數在統計學是否不相等，是純粹的統計學意義，檢驗結論不能反映臨床意義。如果得出P＞0.05，尚不能下結論。此時有可能兩藥療效的總體均數確實相似，也有可能是把握度(檢驗效能)不夠，尚需更大樣本量進行檢驗。如P≤0.05說明兩藥療效的總體均數確實不相等。但這種統計學意義的差異不一定具有實際的臨床意義，也可能其臨床意義是優效、等效或非劣效的，也可能劣于對照藥。

因此，國際上根據研究目的不同，普遍采用非劣效檢驗、優效性檢驗和等效性檢驗。近期又有專家提出不存在等效性檢驗的觀點。非劣效試驗指主要研究目的是顯示對試驗藥的反應，在臨床意義上不差于(非劣于)對照藥的試驗。等效性試驗指主要研究目的是要顯示2種或多種處理的反應間差異的大小，在臨床上并無重要性的試驗，通常通過顯示真正的差異、在臨床上可以接受的等效的上下界值間來證實。優效性試驗指主要研究目的是顯示所研究的藥物反應由于對比制劑(陽性或安慰劑對照)的試驗。因此，我們在立項的時候就應該根據不同的研究目的，選擇適當的研究比較類型，注意非劣效、等效和優效性設計三者之間的聯系和區別，選擇合適的對照組。

以上討論了中藥新藥臨床有效性研究的一般原則。由于按照新法規進行審評的經驗不足，尚存在不當之處，敬請各位同仁指正。

［1］祖述憲.為什么無效的藥物治療會被認為有效［J］?醫學與哲學(人文社會醫學版)［J］，2007，28(4):6-9.

［2］黃欽，趙明.對臨床試驗統計學假設檢驗中非劣效、等效和優效性設計的認識［J］.中國臨床藥理學雜志，2007，23(1):63-67.