α-硫辛酸治療糖尿病周圍神經病變的Meta分析

唐 果 ，張 蕾 ，曹秀堂（.解放軍總醫院內分泌科，北京 0085；.北京中醫藥大學中醫學，北京 0009；.解放軍總醫院醫療統計科，北京 0085）

糖尿病周圍神經病變（DPN）是糖尿病的主要慢性并發癥之一，是影響患者生存質量和致死、致殘的重要原因。其發病與代謝紊亂、微血管病變、神經營養障礙等因素有關，臨床上常用改善神經微循環（活血化瘀）藥物，神經營養及修復藥（甲鈷胺等）治療[1]，效果并不滿意。隨著近年來研究的廣泛深入，氧化應激原理已被公認為是糖尿病各種慢性并發癥發生發展的基本病理機制，改善氧化應激狀態對糖尿病慢性并發癥的防治可能具有良好效果。作為目前已知的天然抗氧化劑，α-硫辛酸日益受到重視，臨床上廣泛使用。筆者采用循證醫學方法對α-硫辛酸用于糖尿病周圍神經病變的療效和安全性進行系統評價，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

以“糖尿病周圍神經病變”、“α-硫辛酸”、“治療”為關鍵詞檢索“CHKD期刊全文數據庫（1994 –2011年）”、“中國期刊全文數據庫（2009 – 2011年）”、“CHKD博碩士學位論文全文數據庫（1999 – 2010年）”、“中國博士學位論文數據庫（2009 – 2011年）”公開發表的醫學文獻，并手工查閱已發表的中文文獻，篩選出治療組為單純使用α-硫辛酸，無聯合應用藥物，并提及“隨機分組”、“隨機對照”的文獻。

1.2 納入標準

（1）主要干預措施為α-硫辛酸治療糖尿病周圍神經病變的臨床隨機對照試驗；（2）有較公認的診斷標準；（3）治療組為單純使用α-硫辛酸，對照組藥物不限；（4）有較公認的療效判定標準。

1.3 排除標準

（1）無對照組病例報道；（2）治療組使用α-硫辛酸聯合其他藥物治療，存在干擾因素；（3）治療組使用α-硫辛酸，對照組使用安慰劑；（4）治療組有針灸等混雜因素；（5）無統計分析的描述性研究。

1.4 方法學質量評估

納入的文獻采用Jadad量表[2]進行評估。該量表條目涉及是否隨機及其方法是否正確、是否采用盲法（雙盲/單盲）評價，是否詳細報告研究對象的脫落情況。總分1 ～ 2分為低質量研究，3 ～ 5分為高質量研究。

1.5 療效評價方法

顯效：自覺癥狀明顯好轉，四肢麻木、疼痛等感覺障礙癥狀消失，腱反射明顯好轉或恢復正常，深淺感覺明顯改善或恢復正常，MCV增快（＞ 5 m·s-1）；有效：自覺癥狀有所改善，四肢麻木、疼痛等感覺障礙癥狀減輕，腱反射好轉，深淺感覺改善，MCV略有增快（＜5 m·s-1）；無效：自覺癥狀無改善，腱反射、深淺感覺及MCV無明顯變化[3]。顯效與有效數據合并為總有效數。

1.6 統計學方法

使用Cochrane協作網提供的Rev Man 4.2軟件包做數據統計。計數資料選用比值比（RR），計算兩者的可信區間（95%CI）對各試驗結果間的異質性采用卡方檢驗。如無異質性，選擇固定效應模型進行Meta分析；反之，選擇隨機效應模型進行Meta分析。潛在的發表偏倚采用倒漏斗圖形進行分析。

2 結果

2.1 納入研究的基本特征

最初檢索得到30篇文獻，篩除治療組為聯合用藥（即不是單純使用α-硫辛酸作為治療組）、試驗未提及“隨機對照”的文獻。通過閱讀文獻摘要，篩選出8篇可能符合納入標準的文獻；進一步閱讀全文，1篇文獻[11]（為重復文獻）被排除，最終7篇文獻納入研究（見表1）。均描述分組方法為“隨機”，治療劑量均為600 mg α-硫辛酸加入250 mL液體靜滴，療程2 ～ 3 周。治療期間均停用任何改善血循環和影響神經傳導的藥物，并控制血糖使之達標。

表1 各納入研究的基本特征Tab 1 The basic characteristics of included studies

2.2 α-硫辛酸治療糖尿病周圍神經病變的療效評價

7篇研究都報道了α-硫辛酸和臨床常用藥物（改善神經微循環藥物，如脈絡寧；神經營養及修復藥，如甲鈷胺、維生素B1、B12、B6等）治療糖尿病周圍神經病變的效果，對此做Meta分析，比較兩組的效果，結果見圖1。經統計學分析顯示異質性檢驗P =0.000，說明各研究的結果之間有異質性，這種差異主要是由于藥物劑量、療程長短等造成的。進而選用隨機效應模型，合并RR為1.31，95%可信區間（CI）為（1.20，1.45）。對總體效應進行假設檢驗得Z＝5.64，P = 0.000。說明α-硫辛酸治療糖尿病周圍神經病變的效果更好，差異有顯著的統計學意義。

2.3 發表偏倚

Meta分析本質上是一種觀察性研究，繪制漏斗圖可以幫助識別有無發表性偏倚。以7篇文獻的治療組與對照組綜合療效的比值RR為橫坐標，以RR值的倒數為縱坐標繪制漏斗圖（見圖2），可以看出倒漏斗狀圖明顯不對稱，表明本研究納入的文獻存在一定發表性偏倚。文獻Jadad評分較低，方法學質量低下、樣本數量偏小等因素會導致倒漏斗圖的不對稱分布。

3 討論

目前，DPN的確切發病機制尚未完全闡明，被認為是包括代謝障礙和血管神經缺氧、缺血、神經營養異常等在內的多種因素導致的結果。其中，糖尿病并發癥的統一機制學說提出，線粒體超氧化物產生過多是導致包括DPN在內的糖尿病慢性并發癥的共同機制[12]。α-硫辛酸具有雙硫鍵，是較強的抗氧化劑。國外對α-硫辛酸的作用機制研究較多：Sekido等[13]、Stevens等[14]、Ziegler等[15]通過研究表明，α-硫辛酸有增加血流量、提高Na+-K+-ATP酶的活性、修復受損神經的作用，從而可以改善糖尿病周圍神經病變的癥狀。國內的研究多以臨床試驗為主，通過隨機對照試驗證明α-硫辛酸對糖尿病周圍神經病變有良好的治療效果。

圖1 α-硫辛酸治療糖尿病周圍神經病變研究的Meta分析Fig 1 Meta-analysis of efficacy of α- lipoic acid in treating diabetic peripheral neuropathy

圖 2 α-硫辛酸治療糖尿病周圍神經病變療效倒漏斗圖Fig 2 The inverted funnel plot of α-lipoic acid in treatment of diabetic peripheral neuropathy

Meta分析結果表明，采用α-硫辛酸治療糖尿病周圍神經病變的療效明顯優于對照組，差異有顯著統計學意義。但也存在如下問題：（1）由于所納入文獻質量偏低，且Meta分析本身也存在一定不足，尚需科學設計臨床研究方案，進行多中心、大樣本的隨機雙盲對照試驗，以提供更具說服力的證據。（2）發表偏倚。本研究中倒漏斗圖明顯不對稱，表明納入的文獻存在一定發表性偏倚，可能是由于陰性結果的文章發表困難、方法學質量低下及試驗的樣本量過小等原因。（3）存在異質性，可能由于隨機化的實施等方面存在問題，同時還有納入研究的基線狀況，包括年齡、性別、病情及合并癥等影響因素。（4）所有研究中僅一篇[7]報道治療組的不良反應，表現為輕度頭暈、皮膚瘙癢。（5）所納入文獻均未報道其隨訪情況，缺乏對α-硫辛酸治療糖尿病周圍神經病變的持久療效的反映及延緩病情進展等情況。