尼莫地平對急性腦梗死患者神經功能及基質金屬蛋白酶9的影響

楊嘉君，金春峰（1.上海交通大學附屬第六人民醫院神經內科，上海0033；.上海市奉賢區奉城醫院神經科，上海 01411）

本研究通過對發病3～48 h內的急性腦梗死患者血清基質金屬蛋白酶9（MMP-9）濃度的測定，觀察尼莫地平對急性腦梗死患者MMP-9濃度變化的影響，探討在腦缺血損傷中鈣超載的影響和鈣拮抗藥的作用，同時結合神經功能Barthel指數（BI）的變化，評價其治療急性腦梗死的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2007年12月－2009年11月在上海市奉賢區奉城醫院神經科住院的急性腦梗死患者60例，均經頭顱CT/MRI證實，發病3～48 h，美國國立衛生院神經功能缺損評分（NIHSS）7～22分；治療前收縮壓＜180mmHg（1mmHg＝133.32Pa），舒張壓＜100 mmHg；首次發病或既往3個月前有腦卒中史但無嚴重后遺癥（改良Rankin評分≤2分）；患者或家屬知情同意。排除：嚴重心腎肝功能不全、惡性腫瘤病史、結締組織病、自身免疫性疾病、近期手術或創傷患者；治療前臨床癥狀已明顯改善患者；輕微神經系統功能缺損患者；嚴重低血壓（收縮壓＜90 mmHg，舒張壓＜60 mmHg）患者；心率＜每分鐘60次患者；近2周有感染史患者；入院后有繼發感染癥患者。將符合標準的患者隨機均分為尼莫地平組與對照組。其中，對照組男性18例，女性12例，平均年齡（64.18±6.05）歲；尼莫地平組男性19例，女性11例，平均年齡（63.32±6.84）歲。2組患者在性別、年齡、既往史、過敏史、血壓、脈搏、呼吸、心肝腎功能、治療前血管梗死部位、癱瘓肢體肌力情況等方面經統計學分析，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 血清MMP-9標本采集與檢測

患者入院后，分別于治療前、治療后第3、7天清晨，空腹采集靜脈血3 mL，12 h內離心分離血清，置于－20℃冰凍保存，待測。MMP-9水平測定采用酶聯免疫吸附法（ELISA）定量測定。試劑盒為上海森雄科技實業有限公司進口分裝產品。由不知情的專業檢驗師嚴格按試劑盒說明書操作。

1.3 治療方法

對照組：常規給予腸溶阿司匹林、他汀類、胞二磷膽堿、丹紅注射液等藥物；尼莫地平組：在對照組基礎上加用尼莫地平（河南輔仁藥業集團有限公司）10 mg·d－1，患者入院后即以1 mg·h－1的速度持續微量靜脈滴注并監測血壓，視病情3～5 d改口服尼莫地平片60 mg·d－1，tid，長期服用。治療過程中應用監護儀監測血壓、心率。2組根據病情給予脫水、預防感染和上消化道出血、維持水電解質平衡藥物，有合并癥者給予對癥治療。

1.4 療效判定標準

在治療前和治療后第14、30天，采用BI指數量表評估分析治療前、后的腦卒中患者日常生活能力量值改變。觀察治療前、治療后第3、7天，2組血清MMP-9的變化。BI量表對腦卒中患者日常生活能力給予評定，作為腦卒中功能殘疾水平的療效判定指標，滿分100分，生活獨立；75～95分，生活輕度依賴；50～70分，生活中度依賴；25～45分，生活重度依賴；0～20分，生活完全依賴。BI評分≥85分作為劃分腦卒中患者是否殘疾的分界值。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 2組BI指數評分比較

2組治療前和治療后第14、30天BI指數評分比較見表1。

表1 2組治療前和治療后第14、30天BI指數評分比較Tab 1 Comparison of BI measuring scales before and after 14 or 30days treatment between 2groups

治療后第14、30天尼莫地平組和對照組BI評分分別為（67.98±12.67）分vs.（89.02±10.37）分，（60.06±11.89）分vs.（78.83±13.02）分，2組比較差異有統計學意義（P＜0.05或P＜0.01）。

2.2 2組血清MMP-9變化比較

治療前和治療后第3、7天，2組血清MMP-9變化見表2。

表2 2組治療前和治療后第3、7天血清MMP-9變化Tab 2 Change of plasma MMP-9 before and after 3 or 7 days treatment between 2groups

治療后第3、7天尼莫地平組和對照組血清MMP-9濃度分別為（238.73±123.37）mg·L－1vs.（86.23±29.45）mg·L－1，（299.83±119.47）mg·L－1vs.（105.56±31.17）mg·L－1，2組比較差異有統計學意義（P＜0.05或P＜0.01）。

3 討論

急性腦缺血損傷涉及鈣超載、自由基、能量耗竭、興奮性氨基酸等問題，細胞內Ca2+濃度增高被認為是導致離子穩態失調和細胞凋亡的重要因素[1]。神經細胞只有L型Ca2+通道對藥物敏感。理論上認為[2]，尼莫地平能使L型電壓敏感通道失活，使進入細胞的Ca2+減少，可抑制Ca2+介導的腦血管收縮，改善腦血流，有效地保護神經細胞。有研究[3]認為，可能是尼莫地平逆轉了突觸體內鈣超載所致的突觸可塑性下降和線粒體結構的損傷，可以促進神經細胞黏附分子的表達，維持神經可塑性，阻滯鈣超載所致的神經細胞的病理過程，促進神經功能的恢復。

本研究中，發病3～48 h內的急性腦梗死患者應用尼莫地平治療能顯著改善患者BI指數，2組治療后第14、30天的BI指數比較差異均有統計學意義（P＜0.05或P＜0.01），表明尼莫地平對腦梗死的腦保護治療有顯著效果。國內有報道[4]建議，尼莫地平在發病6～12h內開始使用，開始用藥時間越早越好，可以使腦梗死面積明顯縮小。本研究認為，發病3～48 h內的急性腦梗死患者應用尼莫地平治療同樣能起到腦保護作用，對這部分患者考慮不應放棄應用尼莫地平。

MMP-9為Ⅳ型膠原酶，可降解細胞外基質中的Ⅳ型膠原。在腦梗死患者中，MMP-9的表達高于其他MMP類型[5]。急性腦梗死后患者MMP-9表達增高，并且與腦梗死體積大小有密切關系；MMP-9對急性腦梗死近期預后有一定的提示意義。研究[5]表明，MMP-9是介導炎性反應的重要因子之一，可能參與了急性腦梗死后的炎性反應以及繼發性腦損傷的病理過程，并起著重要作用。腦缺血時MMP-9表達升高，降解細胞外基質導致血腦屏障破壞，進一步加重血管源性腦水腫、出血乃至神經元損傷事件[6]。因此，抑制MMP-9的陽性表達是減輕血腦屏障的破壞，減少腦損傷的有效方法。本研究顯示，治療后第7、14天，尼莫地平組MMP-9與對照組比較差異有統計學意義（P＜0.01或P＜0.05），尼莫地平顯著降低了發病3～48 h內急性腦梗死腦缺血后MMP-9濃度，能顯著減輕腦梗死患者神經功能缺損癥狀，降低殘疾水平。這提示，作為Ca2+拮抗藥的尼莫地平，能阻礙介導炎癥反應的細胞因子的產生，改善預后，可能參與了抗炎過程[7]。

綜上所述，尼莫地平影響MMP-9的機制可能是通過抑制細胞外鈣內流，干擾了MMP-9產生的機制，減緩炎癥反應，保護了血腦屏障，從而起到減輕缺血后損傷、保護腦組織的作用。降低MMP-9的表達可作為急性腦梗死早期治療的新靶點[8]。關于尼莫地平影響MMP-9水平的其他機制，還需要進一步的研究加以闡明。

[1]El-Badri NS，Hakki A，Saporta S，et al.Cord blood mese-nchymal stem cells：potential use in neurological disorders[J].Stem Cells Dev，2006，15（4）：497.

[2]Calhoun JD，Lambert NA，Mitalipova MM，et al.Differentiation of rhesus embryonic stem cells to neural progenitors and neurons[J].Biochem Biophys Res Commun，2003，306（1）：191.

[3]Li H，Deng CQ，Chen BY，et al.Effects of panax notoginseng saponins on expression of caspase after focal cerebral ischemia-reperfusion in rats[J].Chin Pharmacol Bull，2006，22（2）：189.

[4]何國厚，席剛明，魏國耀，等.尼莫地平縮小腦梗死小鼠梗死體積與時間窗的關系[J].中國臨床康復，2004，8（10）：1880.

[5]Kalela A，Ponnio M，Koivu TA，et al.Association of serum sialic acid and MMP-9with lipids inflammatory markers[J].Clin Invest，2000，30（2）：99.

[6]Del Zoppo GJ，Miiner R，Mabuehi T，et al.Mieroglial activation andmatrix protease eneration during focalcerebral isehemia[J].Stroke，2007，38（2）：646.

[7]魏汝云，王淑貞，遲兆富，等.尼莫地平對急性腦梗死患者血清基質金屬蛋白酶-9及外周白細胞計數的影響[J].中國老年學雜志，2008，28（3）：589.

[8]毛 玲，查運紅，黃 敬，等.慢性全腦低灌注大鼠血腦屏障的改變及MMP-9表達的實驗研究[J].卒中與神經疾病，2007，14（1）：32.