復方丹參注射液聯合維生素E治療新生兒硬腫癥的系統評價

趙 潤，肖曉蕓，任 靜（綿陽市婦幼保健院，四川綿陽 621000）

新生兒硬腫癥（Sclenoedema neonatorum，SN）是一種以皮下脂肪硬化和水腫為主要臨床特征的疾病，因主要由寒冷損傷引起，故又名寒冷損傷綜合征（Cold injury syndrome）。該病占新生兒所患疾病的6.7%～24.9%。國內報道重癥SN死亡率為48.9%，國外更是高達50%～75%[1]，因此合理、有效治療SN尤為重要。目前，臨床一般采取復溫、抗感染、補液、糾正酸中毒等方法進行綜合治療。靜脈給予復方丹參注射液聯合維生素E局部按摩有較多臨床研究，但樣本量普遍較小。本研究擬采用循證醫學方法，全面收集相關臨床隨機對照試驗（RCT），采用系統評價方法評估復方丹參注射液聯合維生素E在SN治療中的療效和安全性，以為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入/排除標準

1.1.1 研究類型 RCT，不限制盲法實施情況，語種限制為中文和英文。

1.1.2 患者類型 納入SN患者診斷及分度標準符合《實用新生兒學》[2]有關標準。排除對復方丹參注射液過敏的患兒或有凝血功能障礙的患兒。

1.1.3 干預措施 對照組給予復溫、抗感染、補液、糾正酸中毒等常規綜合治療；試驗組在對照組治療基礎上加用復方丹參注射液，同時在硬腫部位涂抹維生素E后局部按摩。

1.1.4 結局指標 納入研究至少報道以下指標之一：顯效率（臨床癥狀于治療后5 d內消失）、硬腫好轉時間、硬腫消退時間、體溫恢復時間、住院時間、藥物不良反應。

1.2 文獻檢索

計算機檢索中國生物醫學文獻數據庫（CBM）（1978－2011.5）、中國期刊全文數據庫（CNKI）（1979－2011.5）、中文科技期刊全文數據庫VIP（1989－2011.5）、萬方數字化期刊全文庫（Wanfang）（1986－2011.5）以及PubMed（1966－2011.5）、Cochrane圖書館（2011年第1期）。中文檢索詞：“新生兒硬腫癥”、“寒冷損傷綜合征”、“復方丹參”、“維生素E”、“隨機”；英文檢索詞：“sclenoedema neonatorum”、“cold injury syndrome”、“compound salvia”、“vitamin E”、“random”。

1.3 文獻篩選和數據提取

由2名研究者分別篩選文獻、提取數據。先由標題和摘要排除明顯不符標準的研究，疑似研究獲取全文后進一步排查。數據提取內容包括患者信息（樣本量、性別、是否早產兒、硬腫分度）、干預信息（給藥劑量、頻率、途徑）、研究質量信息（隨機方法、隱藏分配、盲法、退出/失訪）、結局指標和結果數據等。

質量評價按照改良Jadad量表[3]進行，評分標準如下：隨機序列恰當為2分、不清楚為1分、不恰當為0分；隱藏分組恰當為2分、不清楚為1分、不恰當為0分；盲法恰當為2分、不清楚為1分、不恰當為0分；退出/失訪描述了為1分、未描述為0分。總分為7分，1～3分產生偏倚風險較大；4～7產生偏倚風險較小。

1.4 統計學方法

統計分析采用Rev Man 5.2軟件進行。設置檢驗水準α＝0.10[4]進行異質性檢驗，當P＞0.10時，采用固定效應模型分析，否則采用隨機效應模型。分類變量采用風險比（Risk ratio，RR）及其95%可信區間（Confidence interval，CI）合并分析；連續變量采用均數差（Mean different，MD）及其95%CI分析。

2 結果

2.1 一般結果

經過檢索和篩選，一共納入12項[5～16]符合標準的RCT，受試者969例（試驗組518例，對照組451例）。納入研究的常規治療主要采取復溫、抗感染、補液、糾正酸中毒等方式。納入研究Jadad評分都為3分。各研究主要存在問題為隨機方法不詳細、隱藏分組不明確、未實施盲法。納入研究的主要信息詳見表1。

表1 納入研究的主要信息Tal 1 General information of included RCT

2.2 Meta分析結果

2.2.1 顯效率 11項研究[5～11，13～16]報道了顯效率結果，因存在統計學異質性，故采用隨機效應模型分析，詳見圖1。Meta分析結果顯示，試驗組與對照組比較，差異有統計學意義[RR＝1.72，95%CI（1.38，2.15），P＜0.00001]。

2.2.2 硬腫好轉時間 4項研究[5，7，9，15]報道了患兒硬腫好轉時間，檢驗無統計學異質性后采用固定效應模型分析，詳見圖2。Meta分析結果顯示，試驗組患兒硬腫好轉時間顯著短于對照組，2組比較差異有統計學意義[MD＝－1.81，95%CI（－1.92，－1.70），P＜0.00001]。

2.2.3 硬腫消退時間 8項研究[5，7～9，11，12，14，15]報道了硬腫消退時間，各研究間存在異質性，故采用隨機效應模型分析，詳見圖3。Meta分析結果顯示，試驗組患兒硬腫消退時間明顯短于對照組，2組比較差異有統計學意義[MD＝－1.58，95%CI（－1.82，－1.33），P＜0.00001]。

2.2.4 體溫恢復時間 8項研究[5，7～9，11，12，14，15]報道了體溫恢復時間，各研究間存在異質性，故采用隨機效應模型分析，詳見圖4。Meta分析結果，試驗組患兒體溫恢復時間短于對照組，2組比較差異有統計學意義[MD＝－2.40，95%CI（－3.34，－1.46），P＜0.00001]。

圖1 2組顯效率的Meta分析森林圖Fig 1 Forest plot of Meta-analysis of excellence rate of 2 groups

圖2 2組硬腫好轉時間的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of scleredema improving time of 2groups

圖3 2組硬腫消退時間的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of scleredema regression time of 2groups

圖4 2組體溫恢復時間的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of body temperature regression time of 2groups

2.2.5 住院時間 4項研究[5，8，9，12]報道了住院時間，各研究間無異質性，故采用固定效應模型分析，詳見圖5。Meta分析結果顯示，試驗組患兒住院時間明顯少于對照組，2組比較差異有統計學意義[MD＝－2.95，95%CI（－3.55，－2.36），P＜0.00001]。

圖5 2組住院時間的Meta分析森林圖Fig 5 Forest plot of Meta-analysis of hospitalization time of 2groups

2.3 藥物不良反應

所有納入研究均報道在試驗過程中未發現藥物不良反應。復方丹參注射液為中藥注射劑，成分復雜、藥理毒理學評價困難，應警惕不良反應發生。有研究[17]報道，復方丹參注射液最常見的不良反應為變態反應，其次還可能導致心律失常、血壓變化、腹瀉、肝腎損害、四肢痙攣等。此外，外用維生素E可能導致接觸性皮炎[18]。臨床在使用上述藥物過程中應當注意。

3 討論

本研究結果顯示，在常規治療基礎上聯合復方丹參注射液和維生素E外用對SN療效較好，顯效率、硬腫好轉時間、硬腫消退時間、體溫恢復時間及住院時間等方面都優于單純常規治療。

新生兒尤其是早產兒，體溫調節功能較差，皮膚較薄，皮下脂肪少，硬腫癥發病率較高；若不及時有效治療可能導致彌散性血管內凝血（DIC）、腎功能衰竭、休克等，對患兒生命造成威脅。復方丹參注射液具有擴張血管、抗凝、改善微循環、抗炎、抗氧化、調節免疫等作用。局部按摩有利于促進局部組織血液循環，加用具有抗氧化作用的維生素E，能夠有效減少不飽和脂肪酸及維生素C的氧化、維持酶活性。本研究結果發現，二者聯合使用對改善SN具有顯著療效。

本研究采用了循證醫學方法，系統評價了復方丹參注射液和維生素E聯合治療SN的臨床證據，納入總樣本量達969例。但本研究仍然存在一些不足：納入研究在隨機方法和隱藏分配方面報道不詳細，很難判斷選擇性偏倚風險；另外未實施盲法，也可能帶入研究者主觀判斷因素而高估試驗組療效。因此，期望后續研究詳細報道研究過程，盡量將可能偏倚風險降到最低。

綜上所述，在常規治療基礎上聯合復方丹參注射液和維生素E治療SN療效優于單純常規治療，且安全性較好。

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