長、短效抗膽堿能藥物對輕中度穩定期COPD患者的療效比較

陳 濤，吳金星，劉金華，李岱容，吳亞梅（重慶醫科大學附屬第一醫院呼吸內科，重慶 400016）

慢性阻塞性肺疾?。–hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是常見的呼吸系統慢性疾病之一，呼吸困難是其標志性癥狀。吸入支氣管擴張劑是減輕穩定期COPD患者癥狀，改善其生活質量最主要的措施。研究[1]顯示，長效抗膽堿能支氣管舒張藥物——噻托溴銨相較于短效同類藥物異丙托溴銨，其支氣管擴張作用更強大、更持久，更能顯著改善COPD患者的肺功能和臨床癥狀，提高運動耐力，減少急性加重期住院次數和時間。筆者采用隨機、單盲、平行對照的試驗設計，比較長效（噻托溴銨）、短效（異丙托溴銨）抗膽堿能藥治療輕中度穩定期COPD患者的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院2006年5月－2007年9月門診42例輕、中度穩定期COPD患者，均為Ⅰ、Ⅱ級穩定期COPD患者，均符合2002年中華醫學會呼吸病學分會制定的COPD診治指南的診斷標準[2]。所有患者入選前未使用過噻托溴銨；均排除患有支氣管哮喘、支氣管擴張癥；試驗前4周內無COPD加重及呼吸道感染；無青光眼、前列腺增生癥，無嚴重的心、肝、腎、造血系統、神經系統疾病及精神病；對噻托溴銨、阿托品及其衍生物無過敏史。

1.2 分組及治療方法

入選患者應用隨機數字表分配為噻托溴銨組和異丙托溴銨組。第1周為篩選洗脫期，患者均停用原有COPD藥物，維持原有茶堿緩釋膠囊治療，按需使用沙丁胺醇氣霧劑。第2～13周為治療期，噻托溴銨組使用噻托溴銨干粉劑膠囊（18 μg，qd，吸入，用藥時間：上午9：00－10：00），異丙托溴銨組使用異丙托溴銨氣霧劑（40 μg，qid，吸入）。入選后患者不能合并使用糖皮質激素、麻黃堿類、長效β2受體激動藥以及其他膽堿能阻滯藥，如遇患者的病情需要，可使用β-內酰胺類、喹諾酮類抗菌藥物，所使用的藥物和劑量均作相關記錄。

1.3 觀察指標

1.3.1 肺功能 使用德國耶格Master Scope肺功能儀，在篩選洗脫期結束時，即用藥前、用藥6周末和12周末分別測定患者的第1秒用力肺活量（FEV1）谷值及其占預計值的百分比（FEV1%）、用力肺活量（FVC）、FEV1/FVC%，吸氣峰流速（PEF）及其占預計值的百分比（PEF%）。同一患者的肺功能測定均在其當天用藥前1 h進行，檢測前至少6 h內未使用短效β2受體激動藥，12 h內未使用茶堿類藥物，肺功能測試后方使用當天的研究藥物。

1.3.2 臨床COPD問卷調查 在用藥前、用藥6周末和12周末，患者獨立完成臨床COPD調查問卷（the clinical COPD questionnaire，CCQ），采用有關文獻[3]的評價方法評估患者的生活質量，并細分為呼吸系統癥狀評分（癥狀評分）、機體功能評分（功能評分）以及精神狀態評分（心理評分）。

1.3.3 安全性觀察指標 研究期間發生的不良事件，研究開始及結束時的體格檢查，心電圖及實驗室檢查（丙氨酸氨基轉移酶、天冬氨酸氨基轉移酶、總膽紅素、直接膽紅素、肌酐、尿素氮、血常規及尿常規）。

1.4 統計學方法

采用SPSS 10.0統計分析軟件進行統計、分析。數據以±s表示，計數資料采用χ2檢驗；計量資料采用t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組一般資料比較

治療前，2組患者的一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。研究中脫落1例，系噻托溴胺組患者，為自愿退出。最終納入41例（噻托溴銨組20例，異丙托溴胺組21例）。

2.2 肺功能結果

2組用藥前、用藥6周末和12周末肺功能比較見表2。

表1 2組一般資料比較（±s）Tab 1 Comparison of general conditions between 2group（s±s）

表1 2組一般資料比較（±s）Tab 1 Comparison of general conditions between 2group（s±s）

組別異丙托溴銨組（n＝21）噻托溴銨組（n＝20）性別/n（男性/女性）19/218/2年齡/歲62.24±4.7362.25±5.72吸煙史（包/年）18.31±17.9622.79±14.32體重指數22.20±3.3123.08±3.90嚴重程度/n（輕/中）10/1111/9病程/年11.19±6.9411.65±6.18

表2 2組用藥前、用藥6周及12周末肺功能比較（±s）Tab 2 Comparison of lung function in 2groups before and after 6weeks，12weeks treatment（±s）

表2 2組用藥前、用藥6周及12周末肺功能比較（±s）Tab 2 Comparison of lung function in 2groups before and after 6weeks，12weeks treatment（±s）

各項指標FEV1/L FEV1/FVC（%）FEV1占預計值的百分比/%FVC/L PEF/L·s－1PEF占預計值的百分比/%FEV1差值/L FVC差值/L PEF差值/L·s－1異丙托溴銨組用藥前1.128±0.35841.276±9.87341.28±9.8732.341±0.4682.930±1.17538.71±13.46---6周1.167±0.41742.70±12.9442.70±12.942.380±0.5472.997±1.55839.82±19.390.039±0.1500.037±0.3080.543±0.96712周1.111±0.36540.92±11.5540.92±11.552.379±0.5322.982±1.43848.50±17.76-0.017±0.1800.267±0.1990.039±0.843噻托溴銨組用藥前1.236±0.31050.23±7.0345.83±10.3492.469±0.5493.262±1.16843.26±14.38---6周1.260±0.32350.07±6.3047.21±11.662.525±0.5933.251±1.02443.64±13.330.025±0.2030.056±0.3550.011±0.683Δ12周1.412±0.38152.66±13.3052.66±13.302.677±0.6503.720±0.98950.02±12.890.176±0.1830.208±0.3040.408±0.431

由表2可知，用藥第6周末，2組間各指標比較差異無統計學意義（P＞0.05）；用藥第12周末，2組間FEV1、FEV1占預計值的百分比、FVC、PEF、FEV1差值、PEF差值比較差異有統計學意義（P＜0.05）。異丙托溴銨組用藥第6周、第12周各指標與治療前比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；用藥第12周與第6周比較，各指標間亦無統計學差異（P＞0.05）。噻托溴銨組FEV1、FVC、PEF與治療前基線值比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；第12周FEV1、FVC、PEF與第6周比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。

與基線值比較，噻托溴銨組在治療12周末FEV1、FVC及PEF差異均有統計學意義（P＜0.05），而異丙托溴銨組則無顯著變化；2組肺功能各指標改變差值比較，僅治療12周末FEV1（分別為17、176 mL）、PEF差值（分別為39、408 mL·s－1）差異有統計學意義（P＜0.05），但FVC差值（分別為267、208 mL）差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.3 CCQ問卷評分

2組CCQ問卷調查評分見表3。

由表3可知，用藥前2組CCQ總分及癥狀、功能和心理各項評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。異丙托溴銨組第6周末癥狀、心理評分及第12周末癥狀評分與用藥前比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；噻托溴銨組第6周末CCQ總分和癥狀、心理評分及第12周末CCQ總分和癥狀、功能、心理評分與用藥前比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。與異丙托溴銨組比較，噻托溴銨組第6周末CCQ總分和癥狀、功能評分及第12周末癥狀、功能、心理評分差異有統計學意義（P＜0.05）。另外，噻托溴銨組第6周末CCQ總分和癥狀、心理評分及12周末CCQ總分和癥狀、功能、心理評分的用藥前、后下降值與異丙托溴銨組比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。第12周末異丙托溴銨組與第6周末CCQ總分下降值比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；第12周末噻托溴銨組與第6周末癥狀、功能、心理評分比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。2組用藥前、后CCQ評分下降值比較見表4。

表3 2組CCQ問卷調查評分比較（分，±s）Tab 3 Comparison of the CCQ score between 2group（sscore，±s）

表3 2組CCQ問卷調查評分比較（分，±s）Tab 3 Comparison of the CCQ score between 2group（sscore，±s）

組別異丙托溴銨組（n＝21）噻托溴銨組（n＝20）用藥前總分2.67±0.9772.37±0.58癥狀2.84±0.962.58±0.72功能2.48±1.162.06±0.74心理2.79±1.422.65±0.976周末總分2.53±1.011.85±0.47癥狀2.10±1.082.04±0.66功能2.31±1.181.68±0.62心理2.12±1.301.93±0.8512周末總分2.27±0.961.45±0.40癥狀2.04±0.861.60±0.45功能2.08±1.231.33±0.52心理2.36±1.161.38±0.70

表4 2組用藥前后CCQ評分下降值比較（分，±s）Tab 4 Comparison of CCQ score decrease before and after treatment in 2grou（pscore，±s）

表4 2組用藥前后CCQ評分下降值比較（分，±s）Tab 4 Comparison of CCQ score decrease before and after treatment in 2grou（pscore，±s）

組別異丙托溴銨組（n＝21）噻托溴銨組（n＝20）6周末總分0.13±0.320.52±0.39癥狀0.14±0.720.55±0.42功能0.17±0.400.39±0.52心理0.26±0.540.73±0.7712周末總分0.40±0.290.93±0.40癥狀0.31±0.650.99±0.50功能0.39±0.440.74±0.51心理0.43±0.690.93±0.40

2.4 不良反應

噻托溴銨組出現1例（5%）輕度口干，療程結束1周后回訪癥狀消失；異丙托溴銨組出現1例（4.8%）輕微胃部飽脹不適，持續約1周。均考慮為與研究用藥可能有關的不良反應，但均未影響用藥。2組間不良反應發生率比較差異無統計學意義（χ2＝0.01，P＝0.972）。2組患者治療前、后實驗室檢查及心電圖均未見異常。

3 討論

支氣管擴張劑通過松弛支氣管平滑肌來擴大支氣管內徑，因而可改善氣流受限，是各級COPD患者控制癥狀的必備藥物。短效的抗膽堿能藥物異丙托溴銨氣霧劑，在我國已廣泛使用多年，具有起效時間短（5～15 min）的特點，尤其適合緩解夜間氣促癥狀。但因療效持續時間短（4～6h），需頻繁使用，造成患者規律用藥依從性較差。長效抗膽堿能藥噻托溴銨，對M1和M3型的受體的解離周期是異丙托溴銨的100倍，持續阻滯受體效應半衰期可長達34.7 h[4]，使得每日1次用藥成為可能，對需終身用藥的COPD患者利于提高其依從性。肺功能FEV1是評估支氣管擴張程度的重要指標，FVC則部分反映肺過度通氣。本研究結果顯示，用藥12周末，噻托溴銨組患者FEV1、FVC及PEF谷值均有顯著改善，而異丙托溴銨組其谷值無持續改善。國內一項多中心臨床研究[5]亦發現，異丙托溴銨用藥后其平均FEV1谷值在治療2周時稍上升，至4周時則回落至基線附近；噻托溴銨谷值在治療2周時即較基線值明顯上升，而治療4周與2周時相似。本研究發現，治療6周末噻托溴銨組FEV1及PEF雖較基線值有增加，但差異無統計學意義（P＜0.05），可能與樣本量少有關，第12周末肺功能較異丙托溴銨組有顯著改善（P＞0.05）。本研究治療前FEV1/FVC均＜70%，提示患者存在氣流受限及肺過度通氣。治療結束時，噻托溴銨組增加肺活量的效應更明顯，并減少了其肺過度通氣。

COPD是全身性疾病，患者不但受困于呼吸困難，而且受累于全身癥狀及精神狀態惡化，故治療上必須重視改善患者的生活質量。CCQ問卷是針對COPD患者的臨床控制狀態的問卷[6]，相較于圣喬治醫院呼吸問題調查問卷（SGRQ）更簡便，僅包含10個問題，患者可在2 min內完成。已有多項研究[6～8]在COPD患者中驗證了其評估的可靠性和有效性，且CCQ與SF-36、SGRQ具有高度關聯性。CCQ評分越高，則生活質量越差。因此，本研究通過自填式的CCQ問卷對患者進行了調查，結果提示，用藥后同基線評估比較，異丙托溴銨組僅在第6周末癥狀、功能評分，第12周末癥狀評分方面差異有統計學意義（P＜0.05）；噻托溴銨組除第6周末功能評分外，其余評分均較基線值下降（P＜0.05）。與異丙托溴銨組比較，除第6周末功能評分外，噻托溴銨組CCQ總評分及各分項評分值均呈顯著下降（P＜0.05），提示噻托溴銨較異丙托溴銨更能改善患者的生活質量，且隨著用藥時間的延長，其改善作用越明顯。

綜上所述，使用抗膽堿能受體拮抗藥治療輕、中度穩定期COPD患者，與短效的異丙托溴銨比較，長效藥物噻托溴銨具有持久的支氣管舒張作用，能顯著改善肺功能，并提高患者的生活質量。另外，其不良反應輕微，僅1例出現輕度口干，提示該方案具有良好的安全性和耐受性。

[1]Disse B，Speck GA，Rominger KL，et al.Tiotropium（Spiriva）：mechanical considerations and clinical profile in obstructive lung disease[J].Life Sci，1999，64（6-7）：457.

[2]中華醫學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組.慢性阻塞性肺疾病診治指南[J].中華結核和呼吸雜志，2002，25（8）：453.

[3]Kocks JW，Tuinenga MG，Uil SM，et al.Heath status measurement in COPD：the minimal clinically important difference of clinical COPD questionnaire[J].Respir Res，2006，7：62.

[4]馮玉麟，邱 婷，唐永江.噻托溴銨治療穩定期慢性阻塞性肺疾病的臨床療效評價[J].世界臨床藥物，2009，30（1）：15.

[5]鄭勁平，康 健，蔡伯薔，等.吸入性噻托溴銨干粉與異丙托溴銨定量氣霧劑治療慢性阻塞性肺疾病的療效與安全性比較[J].中華結核和呼吸雜志，2006，29（6）：363.

[6]Van der Molen T，Willemse BW，Schokker S，et al.Development，validity and responsiveness of the clinical COPD questionnaire[J].Health Qual Life Outcomes，2003，1：13.

[7]St?llberg B，Nokela M，Ehrs PO，et al.Validation of the clinical COPD questionnaire（CCQ）in primary care[J].Health Qual Life Outcomes，2009，7：26.

[8]Sundh J，St?llberg B，Lisspers K，et al.Co-morbidity，body mass index and quality of life in COPD using the clinical COPD questionnaire[J].COPD，2011，8（3）：173.