注射用氨芐西林鈉/舒巴坦鈉在患兒中的藥動學研究

王團結（新鄉醫學院第一附屬醫院小兒科，河南衛輝 453100）

氨芐西林和舒巴坦組合（注射用氨芐西林鈉/舒巴坦鈉）已獲美國食品與藥物管理局（FDA）批準用于靜脈給藥[1]，適用于治療腹腔內、皮膚和/或皮膚結構、婦科感染。該藥物組合有效針對各種微生物，包括產β-內酰胺酶的大腸桿菌、克雷伯菌屬、金黃色葡萄球菌和擬桿菌屬[2]。筆者研究了氨芐西林/舒巴坦在腹腔內感染、皮膚和/或皮膚結構感染、眶周-眶隔前和面部蜂窩組織炎的中國患兒的藥動學和安全性，現將研究結果報道如下。

1 材料

1.1 儀器

高效液相色譜儀包括UV230Ⅱ紫外-可見檢測器（上海茸研儀器有限公司）。

1.2 試藥

注射用氨芐西林鈉/舒巴坦鈉（美國輝瑞制藥有限公司，批號：H20100707，規格：每支0.75 g，含量：含氨芐西林0.50 g與舒巴坦0.25 g）；內標：頭孢唑林（華北制藥廠，批號：20040326，規格：每支0.5 g）；氨芐西林（美國輝瑞制藥有限公司，批號：88007，規格：每支1.5 g）；舒巴坦（美國輝瑞制藥有限公司，CA登記號：68373-14-8，規格：每支200 mg）。

2 方法與結果

2.1 受試對象選擇

將2007年2月－2010年3月，未經過抗生素治療的腹腔內感染、皮膚和/或皮膚結構感染、眶周-眶隔前和面部蜂窩組織炎的住院患兒（＜12歲）共計56例（男38、女18）納入本研究。排除標準：（1）對氨芐西林和舒巴坦過敏；（2）腎功能障礙；（3）血清：肌酐＞2.5 mg·dL－1，尿素氮＞0.50 mg·dL－1，肌酐清除率＜50 mL·min－1·1.73 m－2；（4）身患絕癥；（5）具有可能干涉任何不良反應的潛在疾病；（6）免疫性疾病或中性粒細胞功能障礙（如慢性肉芽腫病）、白細胞計數＜4.0×109·L－1、血小板計數＜100×1012·L－1和血紅蛋白水平＜90 g·L－1；（7）腦膜炎；（8）有驚厥史；（9）血糖異常。其中，25例皮膚和/或皮膚結構感染、30例腹腔內感染以及1例眶周-眶隔前和面部蜂窩組織炎。15例患兒年齡介于1～6歲，18例患兒年齡介于6.1～10歲，23例患兒年齡介于10.1～12歲。56例患兒根據年齡、性別差異無統計學意義的原則分成3組：注射用氨芐西林鈉/舒巴坦鈉組19人，氨芐西林組19人，舒巴坦組18人。本研究獲我院醫學倫理委員會批準，所有研究對象監護人簽署知情同意書。

2.2 試驗方案

在這些開放標簽藥動學研究中，基于研究員確定的感染嚴重程度選擇劑量，劑量為37.5～72 mg·kg－1的注射用氨芐西林鈉/舒巴坦鈉（2∶1）每6 h通過輸液器（常州市遠東醫療器材廠有限公司，藥（械）準字：2008第3150231號）靜脈滴注1次，滴注時間超過15～40 min[3]。注射最高劑量為72 mg·kg－1（2∶1），q6h，至少進行4次給藥以保證穩態[4]。

2.3 血樣采集

給藥前0 h以及開始輸液后0.25、0.50、1.0、1.5、2.0、4.0、6.0 h時采集血液樣本。對于某些患者，第1次藥動學研究后至少1天的第2次給藥間隔期間，于第0、0.25、2.0、6.0 h時再次采集血液樣本。

2.4 血清與血漿樣本比較[5]

采用帶紫外檢測器的高效液相色譜儀測定血清或血漿中氨芐西林和舒巴坦濃度，驗證了該測定方法，并發現這2種生物樣品相當。基于質量控制的目的，血清樣本和血漿樣本包括了標準樣本和患者樣本，故認為2種測定方法相當，因此從血清樣本中獲得的患者數據可與從血漿樣本中獲得的患者數據合并。所有患者于早晨8：00－10：00空腹采血5 mL于采血管內，將其臨床檢測剩余的血清或血漿（＞3 mL）用來試驗。

2.5 色譜條件及血樣處理

色譜柱：反相C8（250 mm×4.6 mm，5 μm）；流動相：四丁基銨磷酸二氫鉀-乙腈水溶液（pH7.5）＝1.5∶1；測定波長：290 nm；流速：0.3 mL·min－1；進樣量：10 μL。血樣采用乙腈沉淀蛋白質后，同時從血清或血漿中提取氨芐西林和舒巴坦，并加入頭孢唑林作為內標，通過2 mol·L－1氫氧化鈉和氯化汞的甲醇水溶液進行柱后衍生化，再進樣測定。

2.6 方法學驗證

通過血漿和血清質量控制樣本分析證明了方法的良好日間精密度，其中舒巴坦濃度為0.75、7.5、35、150 μg·mL－1，氨芐西林濃度為1.5、15、70、400 μg·mL－1。結果顯示，4種質量控制樣本的舒巴坦、氨芐西林的相對標準差（RSD）范圍分別為0.5%～5.6%、1.1%～8.0%。同理，計算標準曲線的日內精密度：舒巴坦、氨芐西林的RSD分別為1.5%～8.6%、2.1%～12.0%。另通過比較對照品測得濃度的平均值與其標準濃度的平均值確定方法的回收率，結果4種濃度回收率為98.8%～99.2%。此外，制備系列含藥血樣進樣測定，以藥物濃度（X）對色譜峰面積（Y）進行線性回歸，分別得舒巴坦、氨芐西林回歸方程分別為：Y＝－62+210X（r＝0.9999）、Y＝－36+334X（r＝0.9999），結果表明，二者的血藥濃度分別在0.5～50 μg·mL－1、1～100 μg·mL－1范圍內線性關系良好。對于濃度超過這些數值的待測樣本，則將該樣本使用人血漿或血清適當稀釋后再進行重新分析。舒巴坦、氨芐西林的定量限分別為0.5、1.0 μg·mL－1。

2.7 統計學分析[6～8]

采用藥動學軟件（WinNonlin）計算每個藥物（氨芐西林和舒巴坦）的血藥峰濃度（cmax）、給藥間隔時間τ（6 h）內的藥-時曲線下面積（AUCτ）、清除率（CL）、半衰期（t1/2）以及穩態分布容積（Vss）：cmax（μg·mL－1），根據數據視檢確定；AUCτ（μg·h·mL－1）采用線性梯形法確定；CL（mL·min－1·kg－1）根據公式CL＝劑量/AUCτ確定；t1/2（h）根據公式t1/2＝ln（2）/β確定，其中藥-時曲線斜率的自然對數即為β，采用線性最小二乘回歸數據計算消除速率常數；Vss（L·kg－1）根據公式Vss＝MRT×CL計算，其中平均滯留時間（MRT）的計算公式為AUMCτ/AUCτ+τ×cmin/β×AUCτ（AUMCτ為給藥間隔時間τ（6 h）內的一階矩AUC，確定方式與AUCt類似，cmin為6 h時的濃度）。血清中氨芐西林和舒巴坦的平均藥-時數據符合單劑量給藥、開放二室模型。通過擬合模型的單劑量給藥曲線和應用疊加法獲取模擬的多劑量水平。經方差分析進行統計學比較（P＜0.05），線性回歸分析總清除率與年齡之間的關系。

2.8 藥動學參數

第1次給藥間隔期間氨芐西林和舒巴坦的藥動學參數見表1。

表1 第1次給藥間隔期間氨芐西林和舒巴坦的藥動學參數（±s ）Tab 1 Pharmacokinetic parameters of ampicillin and sulbactam at first interval of administration（±s ）

表1 第1次給藥間隔期間氨芐西林和舒巴坦的藥動學參數（±s ）Tab 1 Pharmacokinetic parameters of ampicillin and sulbactam at first interval of administration（±s ）

藥物注射用氨芐西林鈉/舒巴坦鈉氨芐西林舒巴坦參數劑量/mg·kg-1cmax/μg·mL-1t1/2/h AUCτ/μg·h·mL-1CL/mL·min-1·kg-1Vss/L·kg-1cmax/μg·mL-1t1/2/h AUCτ/μg·h·mL-1CL/mL·min-1·kg-1Vss/L·kg-1年齡組/歲1～672.44±9.45233.44±87.450.89±0.03192.45±68.337.83±1.950.37±0.15121.34±60.240.97±0.0493.43±38.736.10±1.740.54±0.116.1～1065.56±11.35204.45±30.320.93±0.08182.43±35.396.73±0.920.28±0.0789.58±19.830.81±0.0678.73±20.636.02±1.580.45±0.0710.1～1267.62±9.66196.43±28.731.05±0.16199.54±38.336.73±0.520.36±0.0584.67±18.720.99±0.0988.63±13.635.77±0.990.45±0.08

由表1可知，3個年齡組的平均CL、Vss、t1/2相似（P＞0.05），提示劑量或性別不影響氨芐西林或舒巴坦的藥動學。雖然氨芐西林和舒巴坦cmax隨年齡增長出現下降，但兩者相關性無統計學意義。

2.9 實測和預測的藥-時曲線

氨芐西林或舒巴坦實測和預測的藥-時曲線見圖1。

圖1 實測和預測的藥-時曲線Fig 1 Observed and predicted concentration-time curves

2.10 藥物清除率與患者年齡關系圖

氨芐西林或舒巴坦清除率與患者年齡之間的關系無顯著意義（P＞0.05），見圖2。

3 討論

注射用氨芐西林鈉/舒巴坦鈉已獲美國FDA批準用于治療兒童皮膚和/或皮膚結構感染[9]。許多最初對青霉素敏感的微生物產生耐藥性是由于產生了β-內酰胺酶。舒巴坦是一種具有少量內在抗菌活性的β-內酰胺酶，它主要通過不可逆使許多細菌產β-內酰胺酶失活而發揮作用。由于舒巴坦口服后吸收差，因此需與氨芐西林結合，通過靜脈給藥治療各種感染。

圖2 藥物清除率與年齡關系圖Fig 2 Relationship of drug and clearance rate

日本和美國的研究均測定了注射用氨芐西林鈉/舒巴坦鈉的藥動學，包括不同年齡（2.4個月～17歲）、不同劑量（15～60 mg·kg－1）、不同給藥時間（從靜脈推注開始0～60 min）對藥動學的影響以及測量血清中這些藥物的分析方法[3，6，7]。＜1周齡的嬰兒的氨芐西林、舒巴坦t1/2范圍分別為2～21、3～72 h。然而兒童的氨芐西林、舒巴坦t1/2范圍則均為0.8～1.0 h，并且與本文研究中觀察到的t1/2相當，考慮原因可能為這些藥物主要由腎臟消除，由于新生兒腎功能不全而消除率下降[10]。本研究結果表明，中國患兒中氨芐西林和舒巴坦藥動學與國外研究一致，氨芐西林cmax和AUC為舒巴坦的約2倍，正如其在靜脈給藥時的比例（2∶1）。

本研究結果表明，注射用氨芐西林鈉/舒巴坦鈉的藥動學與劑量和性別無關，在這些患者中該藥物的耐受性良好。這些數據可能有助于使用氨芐西林和舒巴坦治療患兒。基于所觀察到的cmax值和已發表的最低抑菌濃度（MIC）數據，注射用氨芐西林鈉/舒巴坦鈉可通過靜脈給藥于≥1歲患兒，給藥劑量為72 mg·kg－1（2∶1），q6h。下一步研究擬確定＜1歲患兒的給藥方案。

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