注射用頭孢唑肟鈉與維生素B6注射液在5%葡萄糖注射液中的配伍穩定性考察

陸 華，程道海，劉滔滔（廣西醫科大學第一附屬醫院藥劑科，南寧 530021）

注射用頭孢唑肟鈉屬于第3代頭孢菌素，具有廣譜抗菌作用，并且對多種革蘭陽性菌和革蘭陰性菌產生的廣譜β-內酰胺酶（包括青霉素酶和頭孢菌素酶）穩定，因此臨床應用廣泛，用于敏感菌所致的下呼吸道感染、尿路感染、腹腔感染、盆腔感染等疾病的治療。某院護士在給患者靜脈滴注含有維生素B6注射液0.1 g的5%葡萄糖注射液100 mL過程中，臨時在輸液器的墨菲氏滴管中加入經0.9%氯化鈉注射液溶解后的注射用頭孢唑肟鈉1支（規格為1.0 g）后，約數分鐘后溶液出現乳白色渾濁及沉淀，立即停用，咨詢藥劑科查因。查閱國內《400種中西藥注射劑臨床配伍應用檢索表》[1]顯示，注射用頭孢唑肟鈉與維生素B6均可使用5%葡萄糖注射液作溶媒配伍使用，但未見二者可以相互配伍；搜索國內的專業文獻期刊，也未見有關注射用頭孢唑肟鈉和維生素B6存在配伍禁忌的報道。為確保臨床用藥的安全性和有效性，筆者模擬上述臨床使用的用藥濃度和配制方法，對注射用頭孢唑肟鈉和維生素B6在5%葡萄糖注射液中的配伍穩定性進行研究，現將結果報道如下。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

DF110電子分析天平（江蘇常熟衡器廠）；pHS-3C型精密pH計（上海雷磁儀器廠）；LC-10ATvp高效液相色譜儀（日本島津公司）。

1.2 試藥

注射用頭孢唑肟鈉（韓國鐘根堂制藥公司產，規格：1.0 g，批號：MA024A）；維生素B6注射液（徐州萊恩藥業有限公司產，規格：2 mL∶0.1 g，批號：1012241）；5%葡萄糖注射液（石家莊四藥有限公司產，規格：100 mL∶5 g，批號：110226801）；0.9%氯化鈉注射液（徐州萊恩藥業有限公司產，規格：10 mL∶90 mg，批號：0907081）；頭孢唑肟鈉對照品（上海瑞齊生物科技有限公司，標示量：93.6%）；甲醇為色譜純，磷酸、磷酸二氫鉀為分析純。

2 方法

2.1 溶液的配制

（1）A液：維生素B6注射液1支（規格：2 mL∶0.1 g）+5%葡萄糖注射液1瓶（規格：100 mL∶5 g），混勻；（2）B液：注射用頭孢唑肟鈉1支（規格：1.0 g）+0.9%氯化鈉注射液5 mL，溶解后加至5%葡萄糖注射液1瓶（規格：100 mL∶5 g）中，混勻；（3）C液：注射用頭孢唑肟鈉1支（規格1.0 g）+0.9%氯化鈉注射液5 mL，溶解后加至A液中，混勻。

2.2 外觀和pH值變化

配制A、B、C液，分別于室溫下放置0、10、30、60、120 min后，觀察3種溶液的外觀并同時測定5個時間點溶液的pH值。有關方法參照2010年版《中國藥典》進行測定。

2.3 采用高效液相色譜法測定溶液中頭孢唑肟鈉在上述時間點的含量變化

2.3.1 色譜條件[2，3]。色譜柱：Thermo Hypersil ODS-2（4.6 mm×250 mm，5 μm），流動相：0.02 mol·L－1磷酸二氫鉀溶液（用磷酸調pH值至3.6）-甲醇（85∶15）；柱溫：25 ℃；流速：1 mL·min－1；檢測波長：254 nm；進樣量：20 μL。

2.3.2 系統適用性試驗。取B液，用5%葡萄糖注射液稀釋成含頭孢唑肟0.1 mg·mL－1的溶液（按標示量計）注入高效液相色譜儀，結果頭孢唑肟鈉峰形較好，理論板數以頭孢唑肟鈉峰計不低于2500。按上述方法稀釋同樣倍數A液，考察維生素B6峰或其他雜質峰對頭孢唑肟峰的影響，并且單獨以5%葡萄糖注射液作空白考察。結果維生素B6和溶劑峰對頭孢唑肟鈉峰無干擾，頭孢唑肟鈉峰與其他雜質峰的分離度符合要求。高效液相色譜圖見圖1。

圖1 高效液相色譜圖Fig 1 HPLC chromatograms

2.3.3 標準曲線的制備。準確稱取干燥至恒重的頭孢唑肟鈉對照品50 mg，置于50 mL容量瓶中，用水溶解并稀釋至刻度，即得含量為1 mg·mL－1的貯備液。用5%葡萄糖注射液分別稀釋成含頭孢唑肟鈉0.033、0.05、0.067、0.1、0.133、0.2 mg·mL－1的定標液，按“2.3.1”項下條件進樣測定，記錄色譜。以濃度（c）為橫坐標，相應峰面積（A）為縱坐標，進行線性回歸，獲得標準曲線的回歸方程：A＝4×107c+214206（r＝0.9990）。結果表明，頭孢唑肟鈉檢測濃度在0.033～0.2 mg·mL－1范圍內線性關系良好。

2.3.4 精密度試驗。配制含頭孢唑肟鈉100 μg·mL－1對照品溶液，按“2.3.1”項下色譜條件分別進樣測定5次，計算精密度，結果平均RSD為0.44%。

2.3.5 回收率試驗。分別取低、中、高3種不同濃度的頭孢唑肟鈉對照品溶液，按“2.3.1”項下色譜條件，每個濃度平行進樣測定3次，計算回收率，結果見表1。

表1 回收率試驗結果（n＝3）Tab 1 Results of recovery test（n＝3）

2.3.6 測定C液中頭孢唑肟鈉含量變化。取新鮮配制C液于0 min用5%葡萄糖注射液稀釋成含頭孢唑肟鈉0.1 mg·mL－1的溶液（按標示量計），按“2.3.1”項下色譜條件，注入高效液相色譜法儀，記錄峰面積數值，并以其作為相對參考值100%；隨后分別取室溫放置10、30、60、120 min的C液，同法進行測定。如溶液出現渾濁或有沉淀產生，則溶液需預先經0.45 μm微孔濾膜過濾。記錄各時間點的峰面積并與0 min的峰面積進行比較，計算出相對含量，以考察配伍溶液中頭孢唑肟在不同時間點的含量變化。

3 結果

3.1 外觀與pH值變化

A液和B液在室溫放置2 h外觀均為澄清、無色液體，pH值穩定，說明維生素B6注射液和注射用頭孢唑肟鈉在5%葡萄糖溶媒中穩定。C液除在0、10 min時澄清、無色外，在30、60、120 min均出現白色渾濁液體，并有沉淀產生，且隨著時間延長，沉淀增多；C液30 min后的pH值也發生顯著改變，結果見表2。

表2 3種溶液在不同時間點的pH值變化Tab 2 pH value changes of 3 kinds of samples at different time points

3.2 C液中頭孢唑肟鈉含量變化

配伍C液于不同時刻取樣按”2.3.6”項下方法進樣測定，結果見表3。

表3 C液中頭孢唑肟鈉在不同時間點的峰面積和相對含量變化Tab 3 Peak area and relative content change of ceftizoxime sodium in solution C at different time points

由表3可知，C液中頭孢唑肟含量在10 min時變化不明顯，30 min開始明顯下降，120 min時相對含量僅為84.20%，說明頭孢唑肟鈉的含量在觀察期內明顯下降。

4 討論

色譜條件的選擇，筆者經過試驗，確定以0.02 mol·L－1磷酸二氫鉀溶液（用磷酸調pH值至3.6）-甲醇（85∶15）作為流動相。結果，該條件方法簡單，頭孢唑肟峰鈉形、分離度和穩定性均較好。

模擬臨床用藥濃度和配制方法，根據臨床輸液正常的消耗時間，并參考文獻提供的配伍穩定性考察方法[4]，得出的結果是注射用頭孢唑肟鈉與維生素B6在5%葡萄糖注射液中混合10 min內外觀、pH值、含量無明顯變化，但從30 min開始，3指標均有明顯改變：外觀出現白色渾濁或沉淀；pH值發生改變（由4.65升至5.42）；頭孢唑肟含量下降（混合30 min降低至92.18%，2 h降至84.2%）。可見從30 min開始混合液的3項指標同步發生變化。混合液pH值的升高，可能是由于頭孢唑肟鈉與維生素B6結合后生成沉淀析出，溶液中維生素B6這一偏酸性物質減少導致。

有文獻報道[5]，注射用頭孢唑肟鈉與維生素B6注射液加入5%葡萄糖注射液進行配伍試驗，結果外觀無變化，紫外吸收峰無偏移，認為臨床可配伍。但筆者發現該文獻中的頭孢唑肟鈉和維生素B6的試驗濃度要明顯低于本文（本文使用的溶媒5%葡萄糖為100 mL，而該報道使用的為500 mL），藥物濃度過低導致發生配伍不穩定性的現象不明顯，如析出細小的顆粒肉眼看不見、藥物含量改變不大。參考有關文獻及相關說明書，發現頭孢唑肟鈉一般使用50～100 mL的5%葡萄糖注射液作為溶媒進行溶解[5]，或要求在30～120 min內滴注完畢（參考西南藥業有限公司頭孢唑肟鈉說明書），所以本文中的溶媒量為100 mL，與臨床的常規使用量相符。

維生素B6為水溶性鹽酸吡多辛，參與氨基酸及脂肪的代謝，2010年版《中國藥典》規定其注射液的pH值為2.5～4.0，而《中國藥典》規定的注射用頭孢唑肟鈉的酸堿度應在6.0～8.0，兩藥配伍后溶液的pH值發生了改變，且都不在二者允許的穩定范圍內，溶液產生白色渾濁和沉淀，藥物含量下降，可見注射用頭孢唑肟鈉在溶液中的穩定性與pH值有關。因此，臨床應用時應避免將兩藥混合伍用。護士在給予患者進行輸液治療時，不應為圖方便隨意將一種藥物通過輸液器墨菲氏滴管加入到已含有其他藥物的溶媒中，應該仔細查閱與配伍變化相關的專業文獻和藥品說明書，確定無配伍禁忌后再實施配伍，以確保患者安全用藥。有關二者配伍后出現的沉淀為何物及其理化性質還有待進一步研究。

[1]宗希乙，沈建平，林建設，等.400種中西藥注射劑臨床配伍應用檢索表[M].北京：中國醫藥科技出版社，2007：1.

[2]國家藥典委員會編.中華人民共和國藥典（二部）[S].北京：中國醫藥科技出版社，2010：201-205.

[3]郭 靜，周學琴.注射用頭孢唑肟鈉在復方氨基酸注射液中穩定性的研究[J].現代醫院，2009，9（9）：60.

[4]劉瑞琴，楊繼章，葉 楠.注射用頭孢地嗪鈉與注射用甲硝唑磷酸二鈉配伍穩定性考察[J].中國藥房，2011，22（2）：151.

[5]張建忠.頭孢唑肟在輸液中與6種注射劑配伍的穩定性研究[J].中國現代應用藥學雜志，1999，16（5）：59.