宮頸癌發(fā)病年輕化趨勢的研究現(xiàn)狀

姜 艷 (綜述)，孔為民(審校)

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院腫瘤科，北京100026)

宮頸癌是最常見的婦科惡性腫瘤，在年輕性生活活躍的女性中，發(fā)生率高達(dá)20%［1］。大量研究證實，宮頸癌是感染性疾病，90%以上的宮頸癌是由高危型人乳頭瘤病毒持續(xù)感染引起。一般認(rèn)為，從高危HPV感染發(fā)展到浸潤性宮頸癌，一般經(jīng)過宮頸上皮內(nèi)瘤變Ⅰ級、Ⅱ級、Ⅲ級至宮頸浸潤癌，這個過程需要15～20年的時間，因而宮頸癌的發(fā)病高峰年齡為45歲，而罕見于35歲以下的婦女。大多數(shù)學(xué)者將35歲以下宮頸癌稱為年輕婦女宮頸癌［2］。近年來，國內(nèi)外均報道年輕宮頸癌患者發(fā)病率在20世紀(jì)80年代為6.48%，90 年代為 10.93%，90年代后為20.33%［3］。宮頸癌的年輕化提示人們，年輕婦女宮頸癌的早期發(fā)病過程中，可能存在著其他重要因素的作用。

年輕宮頸癌發(fā)病率呈上升趨勢的原因目前尚不十分清楚，可能與以下因素有關(guān)。

1 HPV感染

HPV感染尤其是高危HPV感染與宮頸癌的發(fā)生有明確的關(guān)系，研究證實，超過99%的宮頸癌與HPV感染有關(guān)［4］。高危HPV大約有15種，其中HPV16型感染率為40%～60%，是致癌的最常見HPV亞型。研究發(fā)現(xiàn)，隨著年齡的增長，HPV16的感染率逐年下降，且年輕婦女HPV16的感染率明顯高于老年婦女，這提示HPV16的感染可能是宮頸癌年輕化的主要原因［5］。年輕患者性生活活躍，又處于宮頸鱗柱上皮轉(zhuǎn)化區(qū)，易受HPV感染，另外年輕患者免疫不成熟，不易清除以HPV16為主的HPV感染，使HPV病毒很快整合到宿主細(xì)胞DNA并大量復(fù)制，這可能是年輕宮頸癌患者HPV16感染率高于年老患者的主要原因。但也有研究認(rèn)為，隨著年齡的增長，病毒負(fù)荷可能隨著病毒周期的延長逐漸減少，而HPV整合程度越高，高危型HPV高負(fù)荷持續(xù)對宮頸上皮的感染及對于腫瘤的發(fā)生所起的作用可能更關(guān)鍵［6］。

2 個體因素

2.1 免疫因素 隨著年齡和性經(jīng)歷的發(fā)展，女性生殖道局部和系統(tǒng)將被致敏并發(fā)育成熟，從而提高抗病能力，而年輕婦女免疫系統(tǒng)相對未經(jīng)致敏，免疫不成熟，宮頸鱗狀上皮細(xì)胞對致癌物質(zhì)較敏感，因而易受到HPV感染。年輕的性活躍婦女HPV感染率最高，感染高峰年齡在18～28歲，隨年齡的增長宮頸HPV感染率明顯下降，且并不依賴性行為方面的因素，提示與免疫功能受限有關(guān)［7］。

2.2 激素水平 有研究表明，絕經(jīng)后的婦女患宮頸癌的危險性較低，提示無論是內(nèi)源性還是外源性雌激素的異常升高均與宮頸癌的發(fā)生有關(guān)［8］。有研究發(fā)現(xiàn)年輕宮頸癌患者月經(jīng)初潮早，這也許提示，敏感的宮頸鱗狀上皮細(xì)胞過早地暴露于雌激素下，是年輕婦女宮頸癌發(fā)病率增高的原因之一。

3 生活因素

3.1 性行為因素 研究證實，年輕宮頸癌與初次性交年齡提早，性生活活躍和不潔，性伴侶數(shù)目增多，性伴侶混亂，性伴侶有淋病、皰疹、性濕疣及生殖器的不衛(wèi)生等有關(guān)，性行為改變使年輕婦女更易暴露與致癌物質(zhì)中，從而使該人群宮頸癌的發(fā)病率增加，因此性行為改變是宮頸癌年輕化的重要原因［9］。

3.2 宮頸慢性疾病 宮頸慢性疾病如宮頸糜爛、慢性宮頸炎、宮頸息肉等具有發(fā)生癌變的潛在危險。宮頸糜爛的患者，發(fā)生宮頸癌的概率比正常女性高10倍。有研究發(fā)現(xiàn)，宮頸糜爛發(fā)病率與年齡成反比，年齡越小，糜爛發(fā)生越高，隨年齡增加發(fā)病率呈下降趨勢，提示宮頸糜爛引發(fā)宮頸癌也許是年輕婦女宮頸癌發(fā)病率增高的原因之一［10］。

3.3 生育狀況 多年的流行病學(xué)凋查顯示，宮頸癌與患者孕產(chǎn)次有關(guān)［11］，近年來，中國一直實行計劃生育政策，絕大多數(shù)女性一生只生產(chǎn)一個孩子，但同時也導(dǎo)致了許多女性多次人工流產(chǎn)。妊娠期，體內(nèi)激素水平發(fā)生變化，免疫功能下降，易促進(jìn)細(xì)胞異型增生，再加之人工流產(chǎn)對宮頸的機(jī)械性損傷刺激，更增加了生殖道細(xì)菌及病毒的感染機(jī)會。

3.4 避孕藥 有文獻(xiàn)報道，宮頸癌的年輕化與口服避孕藥有關(guān)，但尚未得到公認(rèn)［12］。

3.5 吸煙 長期以來，吸煙一直被認(rèn)為是宮頸癌的危險因子，它可以削弱機(jī)體對HPV的免疫反應(yīng)，與不吸煙的婦女相比，吸煙明顯增加宮頸原位癌與宮頸癌的風(fēng)險，尤其是高危HPV陽性的患者［13］。但最近的一項研究顯示，吸煙并不增加獲得HPV感染的概率，也與HPV持續(xù)感染無關(guān)，吸煙只是與性行為因素及社會因素的協(xié)同作用，影響宮頸癌的發(fā)生［14］。

4 分子生物學(xué)因素

目前認(rèn)為，腫瘤的發(fā)生、發(fā)展是多個基因相互作用的結(jié)果，是一個涉及多個癌基因活化和抑癌基因失活的多階段過程，并涉及多個細(xì)胞因子的參與。在近年的研究中，人們發(fā)現(xiàn)年輕宮頸癌的某些基因表達(dá)不同于中老年組，這也許提示年輕宮頸癌的特殊發(fā)生機(jī)制。

4.1 HPV表達(dá) HPV編碼6～8個早期蛋白(E1～E8)和2個晚期蛋白(L1～L2)，其中 E5、E6、E7 是其致癌的關(guān)鍵分子。有研究發(fā)現(xiàn)［15］，E6、E7 mRNA 表達(dá)陽性的老年患者中，高度鱗狀上皮內(nèi)瘤樣病變和輕度上皮內(nèi)瘤樣病變的發(fā)生率明顯高于陰性的患者，而此現(xiàn)象在年輕患者中并未發(fā)現(xiàn)，這也許提示，E6、E7在年輕婦女宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展中并不起關(guān)鍵作用。

4.2 HPV突變 感染宮頸的HPV病毒存在多種突變模式，根據(jù)突變位點的差異，HPV16可分為6個分支，歐洲型、亞洲型、亞美型、非洲1型、非洲2型和北美型，HPV16 E6突變增強(qiáng)了HPV16的致癌危險性，且這些變異株的致癌能力可能會隨地區(qū)的不同而發(fā)生改變。在我國溫州及北京地區(qū)的一項研究中，HPV16 E6的亞洲型變異體在年輕宮頸癌患者中的出現(xiàn)率明顯高于中老年患者，這也許提示亞洲型變異體較其他類型更容易導(dǎo)致年輕婦女宮頸癌的發(fā)生［16］。

4.3 人類白細(xì)胞抗原多態(tài)性 來自臨床與試驗的證據(jù)顯示，人類白細(xì)胞抗原多態(tài)性與HPV感染及宮頸癌的遺傳易患性有關(guān)，其Ⅱ類基因DR和DQ與宮頸鱗狀上皮癌的發(fā)生密切相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，攜帶DRB1*04、DRB1*09、DQB1*0301 等位基因的年輕婦女患宮頸癌的風(fēng)險增加;而攜帶DRB1*07、DQB1*0501等位基因的年輕婦女患宮頸癌的風(fēng)險明顯減少。同時該研究還發(fā)現(xiàn)，攜帶DQB1*0301等位基因，可能增加該地區(qū)感染HPV16亞型的年輕婦女早期宮頸癌的風(fēng)險，而攜帶DRB1*04位基因，可能增加該地區(qū)感染其他亞型的年輕婦女早期宮頸癌的風(fēng)險［17］。

4.4 Survivin Survivin是凋亡抑制蛋白的同族體，是迄今發(fā)現(xiàn)最強(qiáng)的凋亡抑制因子，與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，其主要功能包括:①直接抑制caspase－3和caspase－7的活性，發(fā)揮抗凋亡作用。②其α螺旋結(jié)構(gòu)在G2/M期與組成有絲分裂紡錐體的微管特異性結(jié)合，調(diào)節(jié)細(xì)胞有絲分裂。③可與多種血管調(diào)節(jié)因子，如血管生成素1、血管內(nèi)皮生長因子、堿性成纖維因子、血管緊張素Ⅱ等相互作用，阻止血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，穩(wěn)定血管結(jié)構(gòu)。有研究發(fā)現(xiàn)［18］，Survivin蛋白陽性表達(dá)在年輕宮頸癌患者中明顯高于中老年組，該結(jié)果提示，Survivin蛋白表達(dá)上調(diào)在年輕宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展中有著重要的作用。

4.5 環(huán)氧化酶 環(huán)氧化酶(cyclooxygenase，COX)是前列腺素合成過程中的一個限速酶，可催化花生四烯酸轉(zhuǎn)化成不同的前列腺素產(chǎn)物。目前認(rèn)為COX有兩種異構(gòu)體:COX－1 和 COX－2。COX－2 是生成前列腺素的誘導(dǎo)型酶，在正常生理狀態(tài)下幾乎不表達(dá)。生長因子、細(xì)胞因子、內(nèi)毒素、致癌物質(zhì)、癌基因產(chǎn)物等刺激可誘導(dǎo)COX－2的表達(dá)。研究表明，COX－2的過度表達(dá)與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，并與腫瘤的擴(kuò)散、轉(zhuǎn)移、不良預(yù)后有關(guān)［19］。Giordano 等［20］的一項研究中發(fā)現(xiàn)，＞60歲組患者COX－2表達(dá)的陽性率明顯高于＜60歲組患者，且此表達(dá)與腫瘤分期、細(xì)胞分化、EGFR表達(dá)、或是否存在HPV感染無關(guān)。這也許提示，COX－2表達(dá)的陽性率隨年齡的改變而有差異，可以嘗試研究年輕組與中老年宮頸癌患者COX－2表達(dá)的差異，以期待找出COX－2表達(dá)對年輕宮頸癌的作用。

4.6 基質(zhì)金屬蛋白酶 基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMPs)是一組Zn2+依賴性蛋白酶，在細(xì)胞外基質(zhì)的塑形中具有重要作用，而細(xì)胞外基質(zhì)的塑形是血管形成病理生理過程和腫瘤生長轉(zhuǎn)移過程中的關(guān)鍵步驟。MMPs能通過破壞基質(zhì)的降解平衡而促進(jìn)癌細(xì)胞突破基膜和細(xì)胞外基質(zhì)構(gòu)成的組織學(xué)屏障，從而侵襲周圍組織使腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移。基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制物是MMPs的天然抑制蛋白，對由MMPs產(chǎn)生的基質(zhì)降解起著重要的平衡作用。其中TIMP－2可與活化的或無活性的MMP－2結(jié)合，抑制MMP－2的活性，從而抑制腫瘤細(xì)胞浸潤。腫瘤中MMPs和基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制物之間平衡失調(diào)，是腫瘤進(jìn)展的一個重要因素。研究發(fā)現(xiàn)，年輕宮頸癌患者中的MMP－2表達(dá)明顯高于中老年組，而TIMP－2表達(dá)明顯低于中老年組，該結(jié)果提示［21］，MMP－2表達(dá)上調(diào)及TIMP－2表達(dá)下調(diào)，與年輕宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。

4.7 CD44CD44屬于黏附因子家族，CD44基因蛋白是一種細(xì)胞表面跨膜糖蛋白，能與玻璃酸、層黏蛋白等基質(zhì)分子結(jié)合，參與細(xì)胞－細(xì)胞、細(xì)胞－基質(zhì)的粘連。CD44基因在轉(zhuǎn)錄表達(dá)時有2種類型，即標(biāo)準(zhǔn)型(CD44s)和變異型(CD44v)。其中以含有外顯子v6的CD44變異體(CD44v6)與腫瘤的關(guān)系密切。目前認(rèn)為CD44v6破壞了標(biāo)準(zhǔn)型CD44在細(xì)胞間及細(xì)胞與基質(zhì)間的相互作用，參與淋巴細(xì)胞活化、增殖及再循環(huán)，與宮頸癌的分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及預(yù)后密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)［21］，年輕宮頸癌患者中的CD44v6表達(dá)明顯高于中老年組，與年輕宮頸癌的不良預(yù)后有重要意義。

5 結(jié)語

宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展是多因素、多步驟的結(jié)果，是涉及多個癌基因活化和抑癌基因失活的多階段過程，并涉及多個細(xì)胞因子的參與。近年來，宮頸癌發(fā)病正趨于年輕化。相對于中老年婦女，年輕宮頸癌患者有其自身特殊的臨床特點及基因表達(dá)，尋找年輕宮頸癌特殊的發(fā)生機(jī)制，將為年輕宮頸癌的預(yù)防及治療提供新的思路和有效途徑。在未來，減緩宮頸癌年輕化的趨勢將會面臨新的挑戰(zhàn)。

［1］Faridi R，Zahra A，Khan K，et al.Oncogenic potential of Human Papillomavirus(HPV)and its relation with cervical cancer［J］.Virol J，2011，8:269.

［2］Noriyuki M，Sumi T，Zhi X，et al.Vascular endothelial growth factor，matrix metalloproteinases，and cyclooxygenase－2 influence prognosis of uterine cervical cancer in young women［J］.Int J Oncol，2007，31(3):531－536.

［3］朱華，帥茨霞.年輕婦女宮頸癌134例初步分析［J］.臨床腫瘤學(xué)雜志，2004，9(4):383－385.

［4］Corusi A，Skrgati L，Mahovli V，et al.Cervical cancer as a public health issue－what next?［J］.Coll Antropol，2010，34(1):301－307.

［5］Baandrup L，Munk C，Andersen KK.HPV16 is associated with younger age in women with cervical intraepithelial neoplasia grade 2 and 3［J］.Gynecol Oncol，2012，124(2):281－285.

［6］袁楊，張秋芳，郭紅燕，等.HPV16在年輕與中老年宮頸癌患者中感染狀態(tài)差異性研究［J］.腫瘤預(yù)防與治療，2009，22(3):236－241.

［7］廖秦平.宮頸癌病因?qū)W研究新進(jìn)展［J］.中國婦產(chǎn)科臨床雜志，2003，4(4):243－244.

［8］Chung YJ，Kim JW.Novel oncogene HCCR:its diagnostic and therapeutic implications for cancer［J］.Histol Histopathol，2005，20(3):999－1003.

［9］蒿艷蓉，甘浪舸，阮林，等.年輕婦女子宮頸癌發(fā)病因素分析［J］.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2006，14(2):212－214.

［10］龐辰珠.宮頸糜爛與宮頸CIN及宮頸癌相關(guān)性的臨床分析［J］.中國婦幼保健，2011，26(32):4979－4980.

［11］Pillai MR，Halabi S，McKalip A，et al.The presence of human papillomavirus－16/－18 E6，p53，and Bcl－2 protein in cervicovaginal smears from patients with invasive cervical cancer［J］.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，1996，5(5):329－335.

［12］張國楠.年輕婦女子宮頸癌［J］.實用婦產(chǎn)科雜志，2001，17(2):70.

［13］Appleby P，Beral V，Berrington de González A，et al.Carcinoma of the cervix and tobacco smoking:collaborative reanalysis of individual data on 13，541 women with carcinoma of the cervix and 23，017 women without carcinoma of the cervix from 23 epidemiological studies［J］.Int J Cancer，2006，118(6):1481－1495.

［14］Collins S，Rollason TP，Young LS，et al.Cigarette smoking is an independent risk fator for cervical intraepithelial neoplasia in young women:a longitudinal study［J］.Eur J Cancer，2010，46(2):405－411.

［15］Frega A，Lorenzon L，Giovagnoli MR，et al.Prognostic implication of high risk human papillomavirus E6 and E7 mRNA in patients with intraepithelial lesions of the cervix in relationship to age［J］.Int J Immunopathol Pharmacol，2011，24(2):461－470.

［16］胡燕，朱燕英，章圣輝，等.年輕婦女子宮頸癌組織人乳頭狀瘤病毒16E6基因變異與序列分析［J］.中華婦產(chǎn)科雜志，2009，44(9):696－698.

［17］胡燕，章圣輝，董永剛，等.年輕宮頸癌患者人類白細(xì)胞抗原－DRB1與－DQB1基因多態(tài)性與人乳頭瘤病毒16感染的關(guān)系［J］.中華醫(yī)學(xué)雜志，2010，90(31):2193－2197.

［18］李延輝.年輕宮頸癌患者的臨床病理學(xué)特征分析［J］.中國現(xiàn)代醫(yī)生，2010，48(14):107－108.

［19］Zerkowski MP，Camp RL，Burtness BA，et al.Quantitative analysis of breast cancer tissue microarrays shows high COX－2 expression is associated with poor outcome［J］.Cancer Incest，2007，25(1):19－26.

［20］Giordano G，D'Adda T，Dal Bello B，et al.Clinicopathologic implications of the epidermal growth factor receptor，cyclooxygenase 2 expression，and human papillomavirus status in squamous cell carcinoma of the uterine cervix in the elderly［J］.Int J Gynecol Cancer，2011，21(2):337－438.

［21］羅儀，王劍，趙昌銀，等.35歲以下宮頸癌患者的分子病理高危因素分析［J］.中國腫瘤臨床，2006，33(21):1221－1223.