鐵離子對大腦毒性的研究進展

徐 金(綜述)，劉紹明(審校)

(1.石河子大學，新疆石河子832000;2.蘭州軍區(qū)烏魯木齊總醫(yī)院神經(jīng)外科，烏魯木齊830000)

鐵離子在腦的發(fā)育、代謝和功能活動中具有重要作用，參與腦內(nèi)許多重要的生理生化過程，是DNA復(fù)制、細胞循環(huán)的必需物質(zhì)，在許多重要的生物途徑中，鐵作為一個輔因子對正常細胞的功能及調(diào)控起重要作用，包括腦內(nèi)ATP、DNA及多重的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的合成。既往單純認為鐵離子對人體有益，目前認識到腦組織鐵離子過量卻具有神經(jīng)毒性作用，當鐵在腦內(nèi)過度出現(xiàn)時，鐵的自由基產(chǎn)物可引起嚴重的腦內(nèi)氧化損傷。因此，深入了解鐵離子在腦組織中的貯存、代謝過程對病理、生理作用具有重要意義。

1 腦組織中鐵離子的分布與儲存

鐵離子廣泛存在于腦組織各部位，從細胞分布上看，大腦1/3～3/4的鐵儲存于膠質(zhì)細胞，其中以少突膠質(zhì)細胞濃度最高。腦組織中的鐵多與蛋白結(jié)合，以鐵蛋白的形式穩(wěn)定存在，鐵主要存在于攜帶氧的血紅素蛋白內(nèi)，從而形成血紅蛋白。因此，人體中至少75%的鐵在紅細胞內(nèi)形成“鐵血紅素”。“非鐵血紅素”在血漿中與蛋白結(jié)合，特別是鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白及鐵的儲藏蛋白［1］。

鐵蛋白是由H鏈和L鏈兩個亞基構(gòu)成的雜聚物。H鏈鐵蛋白包含有一個將亞鐵形式轉(zhuǎn)換為高價鐵形式用于結(jié)合和儲藏鐵的亞鐵氧化酶中心。L鏈鐵蛋白與鐵的礦化作用及儲藏有關(guān)，但鐵蛋白是否可在腦內(nèi)合成和分泌還不是很清楚。含鐵血黃素以不溶解的形式儲藏鐵，在細胞內(nèi)含鐵血黃素結(jié)合鐵的總數(shù)遠遠超過鐵蛋白結(jié)合鐵的總數(shù)［2］。

2 腦內(nèi)鐵的轉(zhuǎn)運及調(diào)節(jié)

經(jīng)典鐵離子攝取途徑是鐵與轉(zhuǎn)鐵蛋白復(fù)合物通過受體介導(dǎo)的內(nèi)攝作用，隨著轉(zhuǎn)鐵蛋白通過受體介導(dǎo)的內(nèi)攝作用與二價鐵互相結(jié)合［3］。鐵在參與氧化反應(yīng)減少過程的代謝中，轉(zhuǎn)運鐵蛋白的普遍特性是提供二價亞鐵離子和三價高價鐵離子狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)變作用［4］。在胞內(nèi)酸性條件下(pH5.5)可引起二價鐵轉(zhuǎn)運蛋白的結(jié)構(gòu)變化，釋放高價鐵。

有關(guān)轉(zhuǎn)運鐵蛋白的研究中，非轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵在低濃度的血清轉(zhuǎn)鐵蛋白下能夠容易地穿越血-腦脊液屏障，說明其他蛋白的潛在出現(xiàn)都可幫助鐵穿過血-腦脊液屏障。進入腦內(nèi)的鐵緊接著通過與腦內(nèi)轉(zhuǎn)鐵蛋白快速結(jié)合，而在腦脊液中鐵的結(jié)合能力非常低。在正常條件下，血漿內(nèi)轉(zhuǎn)鐵蛋白的飽和度只有30%。但在鐵超載條件下，如血色素沉著病中轉(zhuǎn)鐵蛋白的飽和度可增高。血漿中鐵的濃度＞42 mmol/L可產(chǎn)生明顯的毒性作用，并可使轉(zhuǎn)鐵蛋白的飽和度達到最大［5］。

3 鐵超載與鐵毒性

3.1 鐵毒性的機制 通常細胞內(nèi)的鐵大多數(shù)被鐵轉(zhuǎn)運機制所調(diào)節(jié)，體內(nèi)大多數(shù)細胞有能力通過細胞分裂來減少鐵的含量，它們嚴格地依靠鐵的穩(wěn)態(tài)機制從而阻止鐵所導(dǎo)致的氧化性應(yīng)激反應(yīng)［6］。盡管鐵在腦中有著很嚴格的調(diào)節(jié)機制，但隨著鐵沉積的加重，也會并發(fā)鐵蛋白的增加。腦內(nèi)鐵在結(jié)合成為鐵蛋白后，剩余鐵的沉積仍可導(dǎo)致神經(jīng)元的損傷。鐵毒性作用主要基于芬頓化學作用:鐵與活性氧中間物的反應(yīng)，包括過氧化氫、超氧陰離子，從而產(chǎn)生高反應(yīng)的自由基，如羥自由基。

通過在對大鼠FeCl3致癇模型的研究中發(fā)現(xiàn)，紅細胞裂解為血紅素和鐵，F(xiàn)eCl3產(chǎn)生癲癇的作用是由于自由基的產(chǎn)生導(dǎo)致細胞的死亡，從而影響突觸的傳遞。腦細胞相對擁有較低的抗氧化劑防御作用，特別是對金屬毒性的敏感性，在一定區(qū)域內(nèi)經(jīng)常伴有神經(jīng)退行性病變［7］。

3.2 鐵與神經(jīng)變性 神經(jīng)退行性病變的進程與發(fā)展，都存在著鐵調(diào)節(jié)機制的破壞及鐵積累過程的瓦解，如阿爾茨海默病、帕金森病等。阿爾茨海默病患者腦內(nèi)出現(xiàn)的鐵沉積［8］，包括衰老斑及神經(jīng)原纖維結(jié)的出現(xiàn)，都伴有轉(zhuǎn)鐵蛋白受體表達水平的減少。患者腦內(nèi)發(fā)現(xiàn)大多數(shù)退行性病變區(qū)域內(nèi)，鐵沉積的速率大于鐵蛋白的生成。盡管腦內(nèi)鐵的含量及積累的程度通常不與全身鐵水平相類似，但發(fā)現(xiàn)血色素沉著病的患者相對于非血色素沉著病患者更容易發(fā)展成為阿爾茨海默病，這說明一般鐵的沉積可加速阿爾茨海默病的進程［9］。

在帕金森患者當中，鐵的高濃度沉積與多巴胺能細胞缺失及疾病的惡化有著直接關(guān)系，特別是家族性帕金森病的突變［10］。90%以上的帕金森患者可通過超聲檢測出鐵含量在黑質(zhì)區(qū)有所增加，同時也發(fā)現(xiàn)在蒼白球內(nèi)鐵含量有所增加。在帕金森患者腦內(nèi)，鐵的過度沉積會導(dǎo)致黑質(zhì)神經(jīng)元內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)和谷胱甘肽水平的下降，可直接導(dǎo)致多巴胺能藥產(chǎn)生神經(jīng)毒性。帕金森患者死后，其腦細胞內(nèi)的鐵將會增加到225%，帕金森患者腦內(nèi)黑質(zhì)鐵蛋白的缺乏使得與鐵結(jié)合的能力下降［11］。神經(jīng)退行性病變紊亂的普遍性是在各個疫區(qū)都會出現(xiàn)細胞的凋亡和鐵濃度的異常，鐵引起的毒性損害作用有可能是作用在細胞的線粒體上，從而導(dǎo)致細胞死亡。

3.3 鐵與出血性腦損傷 在觀察出血性腦卒中及外傷性腦損傷的過程中，腦出血產(chǎn)生過多的自由鐵可促進神經(jīng)細胞的死亡。在蛛網(wǎng)膜下隙出血或大腦內(nèi)出血的情況下，血液進入無血管區(qū)，使得血液與神經(jīng)元細胞相互影響。研究發(fā)現(xiàn)，腦內(nèi)血腫中的血紅蛋白有很高的神經(jīng)毒性作用;可以導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化作用反應(yīng)和自由基的形成［12］。在大鼠大腦出血后，腦脊液內(nèi)的自由鐵濃度將會增加，過多的鐵至少要在28 d才能被清除［13］。在全血中，鐵總濃度正常在8～10 mmol/L，但自由鐵可在出血性腦卒中后的細胞外隙中出現(xiàn)，其原因至今不清楚。在腦出血過程中鐵總濃度的增加，會導(dǎo)致神經(jīng)元細胞嚴重的毒性損傷。

3.4 腦細胞對鐵毒性的反應(yīng) 研究中發(fā)現(xiàn)，腦內(nèi)不同的細胞對鐵超載及血紅蛋白的防御反應(yīng)，都可引起對神經(jīng)元的毒性損傷。在神經(jīng)元細胞死亡的早期，都會引起一氧化氮合酶的產(chǎn)生、小神經(jīng)膠質(zhì)細胞的改變、氧化還原鐵的增加、血紅素氧合酶HO-1的增加。最初，星形膠質(zhì)細胞在硫胺素相對缺乏的神經(jīng)退行病變中起保護，但在神經(jīng)膠質(zhì)原纖維酸性蛋白增加的情況下，星形膠質(zhì)細胞也可以被觀察到［14］。星形膠質(zhì)細胞是大腦內(nèi)最豐富的細胞，維護細胞外環(huán)境，幫助神經(jīng)元修復(fù)，對多重炎癥趨化因子分泌作用及在細胞外環(huán)境中的消除作用上起著關(guān)鍵作用。星形膠質(zhì)細胞參與血-腦脊液屏障內(nèi)皮細胞的交通作用，同時在生理和病理條件下調(diào)節(jié)血-腦脊液屏障的通透性，抵抗高濃度活性氧及金屬在腦內(nèi)所致的毒性反應(yīng)［15］。

在腦出血過程中，星形膠質(zhì)細胞對鐵的移除起著重要作用，在腦內(nèi)出血區(qū)域通過依靠有活性的星形膠質(zhì)細胞及多種鐵轉(zhuǎn)運途徑，都可以促進腦損傷后對金屬的吸收。通過在對大鼠液壓沖擊模型所致的外傷性腦損傷研究中，海馬區(qū)的神經(jīng)元細胞數(shù)量會有相應(yīng)的減少，而海馬區(qū)的星形膠質(zhì)細胞和小神經(jīng)膠質(zhì)細胞的數(shù)量卻未受到影響［16］。活化的星形細胞被證實有神經(jīng)元保護作用，通過分泌促進神經(jīng)營養(yǎng)性因子來幫助神經(jīng)元的存活，但在快速及嚴格的活化過程中，星形細胞可被調(diào)節(jié)成為神經(jīng)毒性物質(zhì)的炎癥趨化因子［17］。

鐵離子的神經(jīng)毒性作用已經(jīng)得到廣泛認可，大腦自身穩(wěn)態(tài)對鐵的調(diào)節(jié)有著獨特的方法——腦內(nèi)鐵結(jié)合蛋白的飽和度相比于外周組織能夠迅速升高。自由鐵通過產(chǎn)生自由基對腦有著很強的毒性反應(yīng)，在神經(jīng)退行性疾病中鐵的沉積是否是一個誘發(fā)因素，是否是它自身疾病所產(chǎn)生的結(jié)果還不是非常清楚。同樣，在腦損傷和腦出血中鐵濃度的增高是否是導(dǎo)致神經(jīng)元損傷和死亡的必然因素，血液是否是促使神經(jīng)元死亡的原因也不是很清楚。然而，鐵沉積和鐵超載已被認定對腦細胞有著很強的毒性作用，肯定的是腦細胞對鐵濃度增高的防御是無效的，體內(nèi)平衡控制也是無力的，但在不同的環(huán)境下，與腦細胞相關(guān)的各種細胞都會促進腦細胞的存活，通過阻斷腦內(nèi)鐵離子轉(zhuǎn)運的不同途徑可以改善鐵離子造成的神經(jīng)毒性作用。

綜上所述，更好地理解腦內(nèi)不同種類的細胞對鐵毒性的反應(yīng)，可為神經(jīng)元的保護、神經(jīng)元的救治及藥物的開發(fā)方面提供重要的理論依據(jù)［18］。研究工作應(yīng)該更深一步地開展，發(fā)現(xiàn)最初、最根本的毒性機制，并能清楚地闡明腦細胞對鐵毒性損傷的反應(yīng)應(yīng)答，這將是最有意義的工作。

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