慢性再生障礙性貧血的中西醫(yī)治療進(jìn)展

陳英坤(綜述)，周韶虹(審校)

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院血液科，上海200437)

慢性再生障礙性貧血(chronic aplastic anemia，CAA)是血液系統(tǒng)難治性疾病，臨床主要以貧血為主要表現(xiàn)，并發(fā)感染、出血的癥狀不甚嚴(yán)重。CAA病情控制后預(yù)后尚可，若誤于施治，病情遷延反復(fù)，則隨時(shí)有可能轉(zhuǎn)為重型CAA-Ⅱ型的危險(xiǎn)，危及患者的生命，因此采取積極有效的治療措施控制CAA病情進(jìn)展非常重要。自1984年環(huán)孢素用于CAA的治療以來(lái)，雄激素和環(huán)孢素一直占居治療CAA的主導(dǎo)地位，為了進(jìn)一步提高臨床療效，減少不良反應(yīng)，臨床醫(yī)師嘗試不同藥物之間的聯(lián)合應(yīng)用，并探索造血干細(xì)胞移植、粒/粒單系集落刺激因子、中西醫(yī)結(jié)合治療等新的治療方法用于CAA的治療。現(xiàn)主要就近5年來(lái)西醫(yī)、中醫(yī)、中西醫(yī)結(jié)合治療CAA的現(xiàn)狀及新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 CAA的西醫(yī)治療

針對(duì)CAA的發(fā)病機(jī)制，西醫(yī)主要治療方法有3類(lèi)，即促造血治療、免疫抑制治療、造血干細(xì)胞移植［1］。

1.1 促造血治療 雄激素是一種甾族化合物，可刺激腎臟產(chǎn)生促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin，EPO)，促進(jìn)紅系造血，療程一般應(yīng)大于半年，治療有效的患者應(yīng)維持治療，臨床上常用的有:司坦唑醇、十一酸睪酮。

1.1.1 十一酸睪酮(安雄) 十一酸睪酮(商品名:安雄)是一種口服睪酮制劑，起效快，療效確切。李云等［2］報(bào)道安雄治療CAA的有效率為55%。而王雪野等［3］則報(bào)道單用安雄治療 CAA有效率為39.68%。各文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果存在較大差異性，可能與各自選擇的樣本量、入組條件、服用劑量、用藥時(shí)間長(zhǎng)短等不同有一定關(guān)系。

安雄以乳糜微粒形式在小腸淋巴管被吸收，避免了肝臟的首過(guò)效應(yīng)和肝毒性，一般不造成肝損，缺點(diǎn)是安雄的雄性化作用明顯，對(duì)女性的生理和心理均有較大影響。另外，安雄有促進(jìn)骨成熟作用，影響兒童身高的增長(zhǎng)，還易致老年男性前列腺肥大等，所以臨床應(yīng)根據(jù)患者具體情況調(diào)整用藥。

1.1.2 司坦唑醇 司坦唑醇(商品名:康力龍)是睪丸素的衍生物，為治療CAA最常用的藥物之一。于紅濤等［4］報(bào)道單用康力龍治療CAA患者的有效率為53.8%;許俊萍［5］的研究表明，康力龍治療病程＜6個(gè)月的CAA患者，有效率為100%，病程在6～24個(gè)月的患者，有效率為62.2%，病程＞24個(gè)月的患者，有效率為22.2%。在臨床選擇雄激素及評(píng)估療效時(shí)可作參考。

康力龍屬合成類(lèi)固醇，雖然其雄性化作用較弱，但是對(duì)患者的肝功能損害明顯，常見(jiàn)轉(zhuǎn)氨酶增高及肝內(nèi)阻塞性黃疸。所以服用康力龍的同時(shí)服用保肝藥物及定期復(fù)查肝功能非常重要，肝功能損傷嚴(yán)重時(shí)需停藥。

1.1.3 安雄與康力龍聯(lián)合使用 將兩種雄激素合用比單獨(dú)使用其中一種見(jiàn)效時(shí)間縮短、有效率高，可能與兩者的藥理機(jī)制不同有關(guān)，治療效果相互疊加，有效率可達(dá)79%，且兩藥聯(lián)用時(shí)可減少兩者的給藥量，因此肝損發(fā)生率也較單純使用康力龍低。另有報(bào)道稱(chēng)安雄和康力龍序貫治療能更好、更平穩(wěn)地刺激紅系增生，提高療效［6］。

1.2 免疫抑制治療 環(huán)孢素是一種特異性免疫抑制劑，自1984年Finlay首次報(bào)道應(yīng)用環(huán)孢素治療重型CCA獲得成功至今，環(huán)孢素已廣泛應(yīng)用于各種不同類(lèi)型CCA的治療。Baumgrass等［7］認(rèn)為，低劑量環(huán)孢素可促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的誘導(dǎo)、擴(kuò)張，從而抑制異常的免疫反應(yīng)，在抑制細(xì)胞免疫的同時(shí)，對(duì)體液免疫亦有一定的抑制作用［8］。

由于環(huán)孢素治療后引起血液學(xué)改善常在用藥數(shù)周和數(shù)月后才出現(xiàn)，部分患者需維持治療，停藥后復(fù)發(fā)。然而，再次使用環(huán)孢素，多數(shù)患者仍有效。單純使用CsA治療CAA有效率為59%［9］，近年來(lái)，臨床上單獨(dú)使用CsA治療的報(bào)道較少，多與雄激素聯(lián)合應(yīng)用。唐雪梅等［10］報(bào)道CsA聯(lián)合康力龍治療有效率為80%，與曾翔［11］報(bào)道的 76.47%相似;吳鵬飛等［12］認(rèn)為，環(huán)孢素與雄激素聯(lián)合使用可提高環(huán)孢素的血藥濃度，增強(qiáng)免疫治療效果。另外，涂傳清等［13］的研究表明，治療前CD4/CD8＜1者使用環(huán)孢素聯(lián)合康力龍治療療效明顯優(yōu)于 CD4/CD8＞1者，提示CD4/CD8比值可作為聯(lián)合用藥的一個(gè)參考指標(biāo)。

環(huán)孢素的不良反應(yīng)主要為腎毒性，其次為肝功能異常，末稍感覺(jué)異常、齒齦增生亦較常見(jiàn)［14］，而且環(huán)孢素治療濃度窄，濃度過(guò)高或過(guò)低都會(huì)影響藥物療效，在使用過(guò)程中應(yīng)定期監(jiān)測(cè)環(huán)孢素血藥濃度［15］，以便調(diào)整其濃度在有效范圍內(nèi)，避免或減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

1.3 造血干細(xì)胞移植 造血干細(xì)胞移植主要用于年輕重型CCA患者的治療，用于治療CAA的報(bào)道較少。檢索近5年文獻(xiàn)，僅有一篇相關(guān)報(bào)道，干細(xì)胞供者為患者的同卵雙生弟弟，經(jīng)同基因外周血造血干細(xì)胞移植后，多次復(fù)查骨髓涂片及活檢均提示:有核細(xì)胞增生明顯活躍，粒紅巨核系增生均明顯活躍。隨訪(fǎng)20個(gè)月血常規(guī)正常，患者生活質(zhì)量好，恢復(fù)正常的學(xué)習(xí)及工作［16］。

1.4 其他治療 粒系集落刺激因子、粒單系集落刺激因子、紅細(xì)胞生成素等臨床上也用于CAA的治療，但不能從根本上緩解病情，且報(bào)道顯示應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子有增加第二腫瘤的危險(xiǎn)［17］，因此只作為輔助治療。另外，尚有胎肝細(xì)胞懸液輸注治療CAA的報(bào)道，但因費(fèi)用昂貴無(wú)法推廣。

2 CAA的中醫(yī)治療

CAA屬于中醫(yī)學(xué)“虛勞”、“血證”等范疇。中醫(yī)辨證治療本病有明顯優(yōu)勢(shì)，20世紀(jì)50年代多以氣血辨證，60年代多按臟腑辨證，70、80年代主要將CCA分為急癆髓枯型、陰虛型、陽(yáng)虛型、陰陽(yáng)兩虛型4型進(jìn)行辨證論治，1989年召開(kāi)的中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合血液病座談中提出CCA分型以腎為主的原則，分為腎陰虛、腎陽(yáng)虛、腎陰陽(yáng)兩虛3型。此后的醫(yī)家治療CCA基本上都是在“腎虛”的基礎(chǔ)上進(jìn)行變通［18］。胡明輝等［19］和周韶虹等［20］總結(jié)名老中醫(yī)黃振翹的臨床經(jīng)驗(yàn)提出，腎精虧虛為精髓虧枯、生血障礙的根本原因，肝火伏熱是導(dǎo)致陰精耗傷、氣血不化的病理基礎(chǔ)，采用健脾補(bǔ)腎瀉肝法治療CAA療效顯著。周永明等［21］在總結(jié)前人的基礎(chǔ)上進(jìn)一步提出CAA的發(fā)病以脾腎虧損為本，火傷血絡(luò)為標(biāo)，瘀血內(nèi)停為變，治療時(shí)權(quán)衡健脾補(bǔ)腎、瀉火活血之輕重，分別施治。梁冰重視證型之間的演變，病之初期滋陰補(bǔ)腎，穩(wěn)定病情;中期滋陰濟(jì)陽(yáng)，緩解癥狀，鞏固療效;后、末期溫補(bǔ)腎陽(yáng)，填精益髓，恢復(fù)造血功能［22］。

3 CAA的中西醫(yī)結(jié)合治療

近年來(lái)，針對(duì)CAA的中西醫(yī)結(jié)合治療報(bào)道甚多，以補(bǔ)腎為主的中藥方配合環(huán)孢素或雄激素是最普遍采用的方法。孔令晶等［23］以金匱腎氣丸為基礎(chǔ)方聯(lián)合安雄治療CAA患者，6個(gè)月后有效率為85%，高于安雄治療組的55%，且不良反應(yīng)小。李曉蘭［24］使用益氣補(bǔ)腎方聯(lián)合環(huán)孢素、康力龍治療CAA患者，總有效率達(dá)87%。王藝民［25］使用益氣生血養(yǎng)髓湯聯(lián)合環(huán)孢素、康力龍，治療6、12、24個(gè)月的總有效率分別為54.2%、78.3%、95.4%，可見(jiàn)該療法的優(yōu)越性隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，體現(xiàn)的更為明顯。

另外，上市的中成藥復(fù)方皂礬丸聯(lián)合西藥治療CAA報(bào)道甚多。王雪野等［4］報(bào)道，復(fù)方皂凡丸聯(lián)合安雄總有效率為84.3%。而王璇［26］報(bào)道有效率僅為43.75%，高于單純使用安雄的有效率65%，亦高于單純使用皂礬丸的有效率75%，可見(jiàn)兩者合用有一定的協(xié)同作用。吳光啟等［27］以復(fù)方皂礬丸聯(lián)合康力龍為治療組，環(huán)孢素聯(lián)合康力龍為對(duì)照組，結(jié)果顯示治療組和對(duì)照組的總有效率分別為81%、84%，差別不大，但對(duì)照組不良反應(yīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于治療組。

4 展望

CAA屬血液系統(tǒng)的難治性疾病，從以往報(bào)道來(lái)看，采用中西醫(yī)結(jié)合治療方案較單純使用中藥或西藥治療療效更高，但這些報(bào)道多源自數(shù)量較少的臨床觀察，且部分臨床設(shè)計(jì)不夠嚴(yán)密，致使報(bào)道的有效率權(quán)威性不高。即使是同種治療方案，不同研究報(bào)道的有效率也有明顯差異，形成這種差異性的原因可能與設(shè)計(jì)者設(shè)定的入組條件、藥物使用劑量、治療時(shí)間有直接關(guān)系，但最終導(dǎo)致臨床醫(yī)師無(wú)法通過(guò)查閱文獻(xiàn)準(zhǔn)確了解該治療方案的真正有效率，不利于知識(shí)的傳播和有效治療方案的推廣，因此嚴(yán)格按照隨機(jī)對(duì)照臨床設(shè)計(jì)方法，通過(guò)大樣本的臨床研究，綜合評(píng)估治療方案的安全性，確立治療CAA有效、規(guī)范化治療方案有著非常重要的現(xiàn)實(shí)意義。

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