突觸可塑性分子機制的相關研究

張永杰(綜述)，唐冬梅，徐桂萍(審校)

(1.石河子大學醫學院，新疆石河子832000;2.新疆維吾爾自治區人民醫院麻醉科，烏魯木齊830000)

突觸可塑性即突觸所變化的能力，是指神經系統在外界環境的作用下，突觸的活動引起突觸傳遞效率的異化或抑制，從神經元到神經環路都有可能發生的某些適應性變化以維持其相對穩定。學習記憶的實質是信號轉導和處理的過程，而一切功能的產生都是以某種特定的結構形式為基礎，有報道稱突觸可塑性正是學習記憶的機制［1］。突觸前和突觸后積聚了許多可導致突觸可塑性調節的信號分子，這些分子在突觸部位對于神經傳遞是很有必要的。

1 突觸可塑性與長時程增強

突觸是神經系統功能活動及傳遞信息的結構基礎，有功能的神經元間的信息傳遞必須要有成熟的突觸結構。突觸功效的提高是通過促進突觸前膜釋放神經遞質和提高突觸后膜的反應性而實現的［2］。廣義的突觸可塑性包括突觸發育的可塑性、突觸形態的可塑性及突觸傳遞的可塑性，其表現形式主要是長時程增強(long term potentiation，LTP)。突觸傳遞的LTP一直被認為是學習記憶的神經基礎之一，是突觸可塑性的功能指標，也是研究學習記憶的理想模型。最早關于突觸可塑性的報道是1973年Bliss等［3］進行家兔海馬的實驗，用短串高頻電脈沖刺激家兔海馬通路時，在齒狀回觀察到一種興奮性突觸傳遞長時間加強的現象，稱之為LTP。它不僅為動物腦內活動依賴突觸可塑性提供有力證據，而且在突觸水平上為研究學習記憶的神經機制提供了一個理想模型［3］。有報道認為LTP可分為誘導和表達兩個階段［4］，LTP的形成需滿足三個條件:①突觸前神經末梢釋放興奮遞質。②突觸后膜要有較強的去極化以去除Mg2+對N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受體通道的阻滯。③遞質與突觸后膜上NMDA受體結合打開離子通道使Ca2+內流。LTP的維持需要滿足四個條件:①突觸前釋放遞質增加。②突觸后受體有效應性增加。③突觸后樹突棘形態改變。④新的蛋白質合成［5-7］。

2 突觸前可塑性的結構基礎及分子機制

突觸前可塑性的結構基礎主要有三個:突觸囊泡、囊泡內的神經遞質及突觸活動區。突觸囊泡的大小呈活動依賴性變化即活動越頻繁，囊泡越小。突觸前囊泡數量與其釋放的概率呈正比，釋放越多，突觸后的反應也增強。而囊泡內的遞質濃度是相同的，囊泡體積越大其遞質含量越多［8］。突觸活動區指在突觸前膜的囊泡與電壓依賴型鈣通道蛋白緊密鑲嵌成致密區，其數量與面積大小可以改變，并在發育后的神經活動中受調節而變化。突觸活動區骨架蛋白RIM(突觸前蛋白的一種)作為突觸前的主要骨架蛋白分子，其結合了所有活動區蛋白質和突觸囊泡間的相互作用，并調節著囊泡釋放［9］。剔除大鼠RIM-1的神經元后可導致突觸可塑性的相應改變，如在海馬CA1區興奮性神經元的囊泡釋放減低，而抑制性神經元囊泡釋放卻稍有增多，另外含有苔蘚纖維突觸的LTP被完全抑制，表示突觸前囊泡釋放的遞質參與了突觸可塑性的表達［10］。突觸前神經遞質釋放的關鍵因素是突觸前膜和囊泡膜的結合，這種結合需要依賴可溶性NSF附著蛋白受體核心復合體的形成。所以，介導囊泡結合和參與囊泡內吞的分子(如鈣離子感受器、各種酶類、SO蛋白、囊泡蛋白、突觸小蛋白等)都可能參與調節神經遞質釋放和形態發生。研究發現［11-12］，在大鼠突觸前神經元內注入SNAP-29重組蛋白，可通過結合突觸融合蛋白1來抑制可溶性NSF附著蛋白受體核心復合體的解聚，并影響突觸活動的持續性。也有研究顯示［13］，在LTP的形成過程中，當Ca2+進入到突觸后膜，激活一氧化氮合酶而生成的一氧化氮可作為逆信使擴散到突觸前膜，進而誘導出突觸前結構，調控突觸的發生和棘突的形成;激活鳥甘酸環化酶或二磷酸腺苷-核糖轉移酶，調節相關遞質的合成和釋放，并通過某些方式使突觸前膜神經遞質釋放增多，導致突觸傳導增強，此即突觸后分子以逆信使形式參與突觸前可塑性。根據研究報道［14-15］，一氧化碳、花生四烯酸、血小板激活因子等都有可能是影響突觸前可塑性的逆行信使。

3 突觸后可塑性的結構基礎及分子機制

突觸后可塑性的結構基礎是在突觸后膜胞質側的一種超微結構-突觸后致密物(postsynaptic density，PSD)，突觸后致密物是電鏡學家于20世紀50年代命名，其是突觸后膜細胞骨架纖維特化區域，突觸前膜末端的活性區域與突觸后膜的細胞骨架相對應，其功能為細胞黏附性的調節、受體聚集的控制和受體功能的調節［16］。突觸后致密物包含有神經遞質受體、細胞骨架和信號分子，在突觸可塑性中起重要作用。在LTP形成過程中已經發現PSD的厚度、長度與面積增加，并推測PSD的變化可能是突觸效能增強的物質基礎。另外，在不同的神經元或不同的神經通路及不同部位的突觸連接，其PSD表現形式不同，PSD可塑性不僅包括PSD的厚度，還包括PSD的長度、彎曲度、面積大小及是否穿孔與穿孔大小等。項旭映等［17］用體視學方法探討了LTP的誘導及維持中突觸形態變化，結果顯示LTP誘導階段的主要形態學變化是PSD增厚，其維持階段的主要形態學基礎是突觸界面曲率增大及穿孔突觸數目增多。

NMDA受體是目前已知的最重要的突觸強度長時程修飾作用“觸發器”，NMDA受體在學習記憶形成中的關鍵作用已經證實，且海馬LTP是研究學習記憶較好的分子模型，因此NMDA受體對學習記憶的探討主要集中在對LTP的研究上［18］。研究表明，NMDA受體與LTP的誘導、表達及AMPA受體的突觸關系密切，進而影響突觸可塑性雙向調節功能［19］。LTP是突觸可塑性的一種模式，NMDA受體與遞質結合后，導致細胞內級聯反應，觸發神經元內的一系列生化反應，最終改變突觸后膜的性質，建立 LTP。LTP可分為誘導和表達兩個階段，LTP的誘導以突觸后膜變化為主，主要包括突觸后膜除極，NMDA受體激活，導致Ca2+內流［20］;LTP的表達是由突觸前膜和突觸后膜共同參與的，主要包括突觸前膜遞質釋放增加，突觸后膜受體與遞質作用增加，突觸形態學變化使突觸的整合效應增加，逆行信使向突觸前釋放。一般認為LTP的誘發需要NMDA受體參與，有研究報道［21］，NMDA受體是分布于神經元突觸后膜上的特殊離子通道，是化學、電壓雙門控通道，即不但需要電壓信號通道，也要有適當的遞質存在才能開放，主要對Ca2+通透性強，而對K+和Na+僅有一定的通透性。在靜息狀態下，突觸前釋放的興奮性氨基酸可以作用于NMDA受體及非NMDA受體，而這時K+和Na+不可通過NMDA受體通道，而可通過非NMDA受體通道，膜電位在靜息水平時不能使Mg2+移開，NMDA受體因受到阻滯而不能開放。當刺激信號使突觸后膜除極后，堵塞通道的Mg2+就能移開，通道開放。此時Ca2+大量進入胞內與鈣調蛋白(CaM)結合，結合后的復合物Ca2+/CaM附著于自動抑制序列的鄰近序列，除去后者并與鈣調蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ的催化結構域結合，鈣調蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ發生活化后變為不依賴于Ca2+/CaM的形式，且轉移到PSD內形成復合物參與NMDA受體磷酸化的調節，從而啟動一系列的生理生化反應最終形成LTP產生學習記憶，此即學習記憶形成的經典途徑［22］。

4 結語

隨著研究的深入，突觸可塑性的發生、維持機制、生理功能及其對機體的影響等已經有了較多的研究，對其分子機制的研究也有了較大的進步，有些因素已經證明對突觸可塑性的形成有促進作用，但其機制還不明確。影響學習記憶的調節因素很多，關于突觸可塑性亦存在一些疑問:①NDMA受體在突觸后學習記憶的調節中已有很多相關報道，但其在突觸前是否對學習記憶也有調節作用有待深入研究。②突觸可塑性達到哪種程度的變化可對學習記憶功能產生損害目前尚未明確?？傊挥|可塑性的產生及功能可能是多種因素共同作用的結果，但起主導作用的因素目前還不清楚，有待在今后的研究中進一步關注。

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