他汀類藥物對對比劑腎病預防作用的研究進展

薛 芳(綜述)，吳同果(審校)

(暨南大學醫學院第四附屬醫院，廣州市紅十字會醫院心血管內科，廣州510220)

目前，經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)是冠心病，尤其是急性冠狀動脈綜合征首選的再灌注治療方法。然而，PCI引起的對比劑腎病(contrast-induced nephropathy，CIN)也成為僅次于腎灌注不足和腎毒性藥物引起的醫院獲得性腎衰竭的第三大常見原因，占全部醫院獲得性腎衰竭的11%［1］。CIN顯著增加了住院期間的病死率和不良事件的發生率，被認為是預測心血管事件和死亡的重要指標［2］，因此探索有效預防CIN的策略非常重要。動物試驗顯示他汀類藥物(簡稱他汀)可通過改善血管內皮功能、抗炎、抗氧化等起到保護腎臟作用，但臨床試驗對其預防CIN的作用結論不一。

1 CIN的定義

血清肌酐(serum creatinine，SCr)常于使用對比劑后24～48 h升高，3～5 d達到峰值，7～10 d恢復到基線水平。因此，2008年歐洲泌尿生殖放射協會建議CIN的診斷標準是:使用對比劑后3 d內SCr較基礎水平升高≥25%，或絕對值升高≥44.2 μmol/L，并排除其他影響因素［3］。歐洲腎臟病學專家建議以對比劑引起的急性腎損傷代替CIN，診斷標準更改為48h內SCr升高＞26.5 μmol/L或7 d內比基礎值升高＞50%［4］。由于僅依據SCr水平不足以準確評價腎功能，所以依據美國國家腎臟病基金會制訂的《腎臟病患者預后及生存質量指導(K/DOQI)》建議，推薦使用簡化MDRD公式(腎臟病飲食調整研究公式)計算成人估算的腎小球濾過率來評價腎功能。一些生物標志物也可以早期發現和預測CIN，如中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白、胱抑素 C［5］。

2 CIN的發病機制

CIN的發病機制尚未完全闡明，但普遍認為CIN的發生是多種病理生理機制共同作用的結果。其核心機制為對比劑引起的腎髓質損傷，這是腎臟血流動力學改變、對比劑對腎小管的直接毒性、氧化應激及滲透效應共同作用的結果［6］。

3 CIN的危險因素

CIN的危險因素可分為兩大類。一是與患者相關的，包括基礎腎功能不全、糖尿病腎病、充血性心力衰竭、血流動力學不穩定、高齡(＞70歲)、女性、貧血、高血壓等;二是與操作相關的，包括對比劑用量和類型、急診PCI、應用主動脈內球囊反搏、短時間(＜72 h)重復使用對比劑、腎毒性藥物、利尿劑、二甲雙胍等。其中，基礎腎功能不全、糖尿病、充血性心力衰竭已被證實為CIN發病的獨立危險因素［7］。

4 CIN的預防

目前CIN尚無肯定有效的治療方法，因此，預防CIN的發生尤為重要，主要措施包括術前術后充分水化、等滲或低滲對比劑的使用、減少對比劑的用量、停用腎毒性藥物、藥物治療、血液透析等。其中水化是唯一被循證醫學證實的有效的預防措施。對于CIN藥物預防和治療，尚無明確證據表明N-乙酰半胱氨酸(n-acetylcysteine，NAC)、抗氧化劑(維生素 C)、他汀、前列腺素E1、腺苷受體抑制劑(茶堿)、多巴胺1受體激動劑、小劑量多巴胺、鈣拮抗劑等有防治CIN的作用［6，8-9］。他汀由于其獨特的抗炎、抗氧化應激、改善內皮功能等作用，是目前研究的主要熱點。

5 他汀預防CIN的研究進展

近年來的臨床研究發現CAG或PCI術前他汀治療對預防CIN的發生可能有一定的作用，但結論矛盾不一。

5.1 回顧性分析 最初針對PCI術前他汀治療預防CIN的臨床研究以回顧性病例對照研究為主。2004年Attallah等［10］首次分析了1002例行心導管的患者，所有患者基線SCr≥132.6 μmol/L，且院外未服用他汀。其中250例術前24～72 h(平均43 h)開始他汀治療，752例未予他汀治療。兩組基線SCr、腎小球濾過率、水化和低滲對比劑用量情況均相似。術后監測腎功能7 d。結果顯示與非他汀組相比，他汀組術后SCr水平更低(199.8 μmol/L 對274.0 μmol/L)，住院時間更短(2.72 d 對 3.32 d)，CIN(定義為 SCr相對值升高50%)發生率也顯著降低(17.2%對22.3%)。但無論是否提前使用他汀，7 d內需要透析或28 d時的生存率均無明顯區別。該研究提示行心導管前短期使用他汀聯合水化治療可減少低滲對比劑引起的CIN。同樣，Khanal等［11］報道了一項大樣本(n=29 409)的 PCI圍術期服用他汀降低CIN發病率的回顧性研究。術前需要透析者(n=538)排除在外，根據術前服用他汀情況分為他汀組(n=10 831)和非他汀組(n=18 040)。兩組術前基線SCr水平、術中對比劑用量無明顯差異。結果顯示與非他汀組相比，他汀組術后CIN發生率顯著降低(4.37%對5.93%)，需透析治療的患者比例也更低(0.32%對0.49%)。在調整合并疾病的影響后，PCI術前服用他汀顯著降低CIN的風險(OR 0.87，95%CI 0.77～ 0.99)，使相對風險降低26%。但亞組分析顯示，基線肌酐清除率(creatinine clearance，CrCl)＜30 mL/min的重度腎功能不全患者(n=852)未見明顯獲益。以上兩研究者均認為PCI術前短期他汀治療可降低CIN發生率。

2008 年Patti等［12］發表了隨訪時間最長(4年)的PCI術前服用他汀降低CIN的研究。434例接受PCI治療的患者分為既往他汀治療組［n=260，平均服藥時間(10.6±9.1)個月，59%服用阿托伐他汀、30%服用辛伐他汀、7%服用瑞舒伐他汀、4%服用普伐他汀］和術后初次使用他汀組(n=174)。CIN定義為SCr絕對值升高≥44.2 μmol/L或相對值升高＞25%。兩組基線SCr、CrCl、慢性腎功能不全患者比例和對比劑劑量無統計學差別。結果發現與初次使用他汀組相比，既往他汀治療組CIN的發生率顯著降低(3%對27%)，術后SCr平均值更低［(106.1±35.4)μmol/L 對(123.8 ±35.4)μmol/L］，CrCl更高［(80±20)mL/min對(65±16)mL/min］。在發生CIN的病例中，既往接受他汀治療者術后SCr峰值較低［(141.4 ±44.2)μmol/L 對(203.3 ±123.8)μmol/L］。多因素分析提示術前他汀治療是降低CIN風險的獨立預測因素(OR 0.10，95%CI 0.02～0.18)。亞組分析，基線CrCl＜40 mL/min的患者未見明顯獲益(OR 0.35，95%CI 0.10～ 1.7)，這可能與晚期腎功能不全的多重不可逆機制有關。4年隨訪率99%，既往他汀治療組主要不良心臟事件(心源性死亡、心肌梗死或再次PCI)的發生率顯著低于初次使用他汀組(6%對36%)，主要是由于心源性死亡和再次PCI發生率的降低。既往接受他汀治療且未并發CIN的無事件存活率最高(95%)，初次使用他汀組且并發CIN的患者最低(53%)。并且，既往接受他汀治療中并發CIN患者的存活率與初次使用他汀組無并發CIN患者的存活率基本相同(72%對71%)。該研究證明了術前長期接受他汀治療在PCI圍術期的腎臟保護作用和對遠期臨床預后的改善作用。其局限性在于非隨機試驗，且只監測術后24 h的SCr，可能低估了CIN的發生率。另外，無法確定他汀的種類及治療時間與腎臟保護作用的具體相關性。

5.2 前瞻性隨機對照研究 由于上述研究發現他汀對急性腎損傷的預防作用，因此有學者從他汀的種類、劑量、給藥時機等方面做了進一步的研究。ARMYDA-CIN研究［13］是一項前瞻性、隨機對照、雙盲、多中心臨床研究。入選了241例未服用過他汀的非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征患者，入院48 h內行PCI治療。隨機分為術前2次負荷量(PCI術前12 h給予80 mg，PCI前再給予40 mg)的阿托伐他汀組和安慰劑對照組，PCI后所有患者均長期口服阿托伐他汀40 mg/d。CIN定義為SCr絕對值升高≥44.2 μmol/L或相對值升高＞25%。結果顯示與安慰劑組相比，PCI術后阿托伐他汀組CIN的發生率顯著降低(5% 對 13.2%)，SCr水平更低［(93.7±30.9)μmol/L 對(99.0 ±23.9)μmol/L］，CrCl更高［(80.1 ±32.2)mL/min 對(72.0 ± 26.6)mL/min］。亞組分析，基礎腎功能正常患者CIN發病率為1%，低于安慰劑組的7%(OR 0.15，95%CI 0.01～1.31)，而兩組慢性腎功能不全患者CIN的發病率分別為14%和26%(OR 0.48，95%CI 0.12～1.80)。多因素分析顯示，術前短期強化阿托伐他汀治療與降低CIN風險相關(OR 0.34，95%CI 0.12～0.97)。

但是，與前述臨床結果不同，Toso等［14］將304例CKD患者(基線CrCl≤60 mL/min)隨機分為阿托伐他汀組和對照組，于CAG和(或)冠狀動脈介入治療前開始口服阿托伐他汀80 mg/d或安慰劑，連續使用2 d。心導管術中使用等滲對比劑，所有患者均接受水化及NAC(1200 mg/次，2次/d)治療。CIN定義為心導管術后5 d內 SCr絕對值升高≥44.2 μmol/L。結果顯示，兩組術后CIN發生率(10%對11%)，SCr升高的幅度［(52.16 ±15.03)μmol/L 對(63.65 ±22.98)μmol/L］，持續性腎損害(1 個月內 SCr相對值升高≥25%)發生率(31%對30%)均無統計學差異。該研究表明，排除標準水化和NAC的作用，應用對比劑前短期大劑量阿托伐他汀治療不能降低腎功能不全患者CIN的發生率。Kandula等［15］針對擇期PCI的研究也未發現術前他汀治療對CIN的預防作用。

另外，PROMISS研究［16］入選了247例慢性腎功能不全［CrCl≤60 mL/min 和(或)SCr≥97.24 μmol/L］患者，隨機分為辛伐他汀組和安慰劑對照組。他汀組患者在CAG前晚開始每12 h口服辛伐他汀40 mg，共4次。CIN定義為48 h內SCr絕對值升高≥44.2 μmol/L或相對值升高≥25%。結果發現，兩組患者術后48 h內SCr較基線升高的最大幅度［(14.498±0.177)μmol/L對(20.332 ±1.503)μmol/L］、CIN 發生率(2.5% 對3.4%)均無統計學差異。亞組分析顯示，基線CrCl＜30 mL/min、合并糖尿病、左心室射血分數＜40%、年齡≥5歲、對比劑用量≥140 mL的患者均未見明顯獲益。兩組1個月和6個月臨床復合終點事件(死亡、心肌梗死、血運重建、腦梗死、透析)發生率也無統計學差異。

5.3 薈萃分析 Zhou等［17］的薈萃分析入選了1966～2010年發表的5項隨機對照臨床研究，評價短期(2～7 d)、大劑量他汀(80 mg/d)對CIN的預防作用。對總共1009例患者的合并分析顯示他汀有助于CIN的預防(RR=0.53，95%CI 0.32～0.87)。兩項針對慢性腎臟疾病(chronic kidney disease，CKD)≥3期患者的研究未顯示出他汀對CIN的預防作用優于安慰劑(6.5% 對 7.2%;RR=0.89，95%CI 0.46～1.73)，上述試驗不存在異質性;其余3項針對CKD＞3期患者的研究則顯示出他汀的有益作用(3.6%對11.9%;RR=0.28，95%CI 0.13～0.62)，此3 項試驗也不存在異質性。發表于2011年的一項薈萃分析選擇了3個隨機對照臨床試驗，包括770例患者(他汀組330例，對照組340例);及7個非隨機臨床研究，包括31 959例患者(既往服用他汀組11 936例，未服用他汀組20 023例)。所有患者均接受冠狀動脈造影(coronary angiography，CAG)檢查。3個隨機對照臨床試驗的合并分析顯示，與對照組相比，他汀治療并未顯著降低CIN的發生率(OR 0.76，95%CI 0.41～1.41);上述試驗不存在異質性。而非隨機臨床研究的合并分析顯示，他汀降低CIN的發生率(OR 0.60，95%CI 0.36～1.00);上述試驗存在一定的異質性。該薈萃分析顯示他汀治療對預防CAG后CIN的發生可能有一定作用［18］。另一項薈萃分析［19］選擇了包括1423例患者的8個臨床試驗，所有患者均接受PCI治療。結果顯示與常規劑量的他汀相比，術前短期大劑量他汀顯著降低CIN的發生率(RR 0.51，95%CI 0.34～0.77)及術后48 hSCr水平(標準化均差 －6.18 μmol/L，95%CI －9.72～ －3.54 μmol/L)。但亞組分析顯示，他汀并不能降低已有腎功能損害患者 PCI術后 CIN的發生率(RR 0.90，95%CI 0.49～1.65)。

在薈萃分析對他汀的腎臟保護作用同樣存在質疑。國內隋準等［20］的薈萃分析納入8項臨床研究的32 206例患者，合并分析顯示他汀能夠預防CIN的發生(OR 0.72，95%CI 0.67～0.78)。但對6 項水化聯合他汀的研究分析顯示，與單純水化相比，在水化的基礎上應用他汀并不能減少CIN的發生(OR 0.72，95%CI 0.61～1.01)。Zhang 等［21］的薈萃分析納入4項研究的751例患者，合并分析顯示他汀并不能降低 CIN 的發生率(RR 0.76，95%CI 0.44～1.29);也不能降低隨訪1個月內需要透析的發生率(RR 0.33，95%CI 0.03～3.17)。但與安慰劑比較，他汀輕度降低 SCr水平(WMD= －5.30 μmol/L，95%CI －10.61～0.00 μmol/L)。

6 結語

國內外對于他汀預防CIN研究的結論并不一致，陰性結果的可能原因有:他汀預防性用藥的時間短，如他汀在24 h內尚未完全發揮其抗氧化的功效;術后采血觀察時間較短，可能低估CIN發病率;基礎腎功能不全較重的患者不能進一步從他汀治療獲益［11-12，17，19］;他汀和 NAC 通過類似的機制降低 CIN的發生，比如清除氧自由基等，如果NAC已提供足夠的抗氧化作用，那么他汀的作用就被削弱，導致他汀的腎臟保護作用被掩蓋。因此，在水化治療的基礎上，他汀對CIN的預防作用可能很有限;但在心力衰竭等無法應用標準水化治療的情況下，可以使用較大劑量的他汀預防CIN。

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