經皮給藥系統應用的研究進展

魯應軍(綜述)，朱 濤(審校)

(上海交通大學附屬第一人民醫院松江分院麻醉科，上海201600)

經皮給藥系統(transdermal drug delivery system，TDDS)是指在完整的皮膚表面給藥，使藥物以恒定速度通過皮膚各層進入體循環，產生全身或局部作用，實現疾病治療或預防的一類新型制劑。其優點是藥物吸收可以避免胃腸道降解和肝臟的首過效應;可以產生恒定、可控的血藥濃度;給藥方便，提高了患者用藥的順應性，特別適合于兒童、老人或口服有困難的患者。但由于皮膚的屏障作用，大多數藥物透過皮膚進入體循環的劑量都很小，滲透速度也很慢。因此，探尋一種合適有效的促透方法，一直是TDDS的研究熱點。

1 TDDS的結構類型

Potts 等［1］按結構不同將TDDS分為四類:①直接涂抹于皮膚上的半固體。如經典的軟膏、乳膏和洗劑。②液態填裝密封多層結構。依靠控釋膜使藥物按零級釋放，如美國Alza公司生產的芬太尼貼劑(Duragesic)。帶有控釋膜的制劑一般順應性較差，由于裝置使用的材料較多，貼劑的面積也較大。③周邊含有粘膠劑的骨架結構。含藥凝膠儲庫直接與皮膚接觸，沒有控釋膜，藥物釋放不是零級釋放而是由皮膚角質層控制。如美國Searle公司生產的硝酸甘油貼片(Nitrodisc)，可以在含藥的骨架結構中加入一些添加劑而改變藥物的透皮速率。④固態層狀結構。即壓敏膠中含藥的貼劑，如美國Alza公司生產的可樂定貼劑(Catapres-TDDS)。此類貼劑結構簡單，應用方便，但是藥物釋放遵循一級動力學過程，對壓敏膠的選擇要根據具體藥物具體研發［2］。

2 改善藥物經皮滲透性的方法

2.1 化學方法 滲透促進劑是指既能可逆地改變皮膚角質層的屏障功能，又不損傷任何活性細胞的化學物質。理想的滲透促進劑應具有以下特性:①具有化學惰性和穩定性，無藥理活性。②無毒，無刺激性，無過敏性，無變態反應。③起效快，作用時間可預測。④可逆地改變皮膚特性，撤去促透劑后，角質層完全恢復屏障功能。⑤皮膚屏障功能單向降低，內源性物質不能通過皮膚擴散、損失。⑥藥物和基質無配伍禁忌。⑦在皮膚上易于鋪展，無不適感，與皮膚有良好的相容性。⑧無色，無味，無嗅，價廉［3］。傳統的促滲劑主要有亞砜類、吡咯烷酮類、月桂氮艸卓酮及其類似物、萜烯類、胺類、酰胺類、環糊精類、氨基酸及其酯、大環化合物、有機溶劑類、磷脂類及磷酸鹽類［4］。另外，中藥或天然藥物大多屬于芳香類，具有揮發性，本身有一定的促滲作用，且具有效果好，不良反應小等優點，目前正日益受到科研工作者的重視，如含有檸檬油的貼片透皮效果就明顯優于普通貼片。

2.2 物理方法

2.2.1 離子導入 是通過在皮膚上應用適當的直流電而使離子型藥物透過皮膚進入機體的過程。它對促進水溶性藥物、離子型藥物、肽類及蛋白質大分子藥物具有優越性［5］。Vyteris公司采用Vyteris離子導入給藥系統開發的用于局部麻醉的利多卡因-腎上腺素復方離子導入藥劑Iontocaine已被美國食品藥品管理局(FDA)批準。該產品由產生電流的電池、藥液(2%鹽酸利多卡因、0.001%腎上腺素)和帶電極的水凝膠三部分組成，該藥可迅速、有效地產生局部麻醉效應，適用于兒科的治療。

2.2.2 電穿孔 是采用瞬時的高電壓脈沖電場在細胞膜等脂質雙分子層中形成暫時的、可逆的親水性孔道而增加細胞及組織膜的滲透性過程［6］。電穿孔存在電場，所以在電穿孔輔助滲透的同時，也利用了離子導入的原理。對于離子型或非離子型、小分子或大分子藥物均有促透作用，且該方法與離子導入法合用則可顯著增強離子藥物導入的轉運速率［7-9］。

2.2.3 超聲導入 是在超聲波的作用下，通過熱效應、空化效應、對流轉運和機械作用等機制將藥物分子透過皮膚進入體內的過程。超聲導入不限于電離物質和水溶性物質，藥物滲透更深，不會被電解破壞。以前使用的超聲強度常為1～3 MHz、0～2 W/cm2，但研究發現，氣泡的產生和超聲頻率的強度呈負相關，20 kHz左右的超聲更有利于氣泡和空洞的生成，同時還可避免高頻超聲對皮膚的損傷［10］。說明超聲頻率越低、超聲時間越長，越容易促進藥物的吸收。臨床試驗也表明采用超聲促滲技術的一種利多卡因Sonoprep(Sontra Medical公司開發)可以使局麻起效時間由 1 h 縮短到 5 min［11］。

2.2.4 微針 是由通過微制造技術制成的微細針簇組成的1～2 cm2的透皮貼片，貼于皮膚，增加藥物的滲透性。可用于局部給藥、全身給藥和疫苗傳輸。微針長1～15 μm，足以刺穿角質層，但不足以觸及較深組織內的神經，故無疼痛感覺。微針可與電子微泵連接，實現程序釋藥［12］。

2.2.5 激光技術 一定強度的激光照射在靶材料表面，隨之產生高振幅的壓力波，其取決于激光的特性(波長、脈沖時間、光強度)和靶材料的光機械特性。其作用于藥庫中的藥物分子，促使其高效地透過皮膚;作用于皮膚則可以除去皮膚角質蛋白而不損傷表皮層，降低皮膚屏障作用，促進滲透。

2.3 藥劑學方法

2.3.1 脂質體 是由磷脂等類脂形成的粒徑為20～3500 nm、完全封閉的雙分子小囊，可以包裹水溶性和脂溶性兩種類型的藥物，實現定向和長效緩釋藥，提高藥物生物利用度、降低不良反應。

2.3.2 固體脂質納米粒 是以多種固態的天然或合成的生理相容耐受性好的類脂材料，如磷脂、三酰甘油、脂肪酸、脂肪醇等為骨架形成的固體顆粒，粒徑為50～1000 nm的固體微粒傳遞系統，能將藥物包封于脂核中或吸附于顆粒表面。

2.3.3 傳遞體 是在脂質體基礎上改良得到的新型載體，具有高度的柔韌性，其形變能力是普通脂質體的5個數量級;傳遞體的透皮驅動力是滲透壓差，這是由于皮膚表面及皮膚內部的水濃度不同而產生的。當其混懸液涂于皮膚表面時，水分的蒸發導致部分失水，囊泡為了不完全失水而靠滲透壓梯度移動，發生變形進入皮膚。其通過角質層的通道是細胞間隙或在角質細胞與類脂的連接處，孔徑可達30 nm，由于淋巴循環與血液循環造成巨大的漏槽條件，使得傳遞體能高效進入體內，其經皮透過量達到50% ，甚至 80%［13］。

2.3.4 微乳 是粒徑為10～100 nm的乳滴分散在另一種液體中形成的透明膠體分散系統，是由油水兩相和表面活性劑及助表面活性劑組成的光學上均一，熱力學及動力學穩定的體系。微乳的表面活性劑可降低角質層的阻礙作用，同時分散相內可以載入藥物，提高微乳與皮膚間的藥物濃度梯度，增加透皮速率［14］。微乳可使難溶藥物在制劑中的含量顯著增大［15］，還可使活性物質的滲透速率增加，吸收明顯加快。相對于脂質體而言，微乳經皮給藥后更易透過皮膚進入全身循環，且局部皮膚組織的滯留量較少，已成為目前藥劑學研究極有發展前景的運載工具［16］。雖然微乳具有優良的透皮性能，但由于微乳中使用了大量的表面活性劑，對皮膚刺激性大，且目前以微乳為載體的透皮制劑只適用于低相對分子質量的藥物，故至今未有微乳透皮制劑上市。

2.3.5 醇質體 是一種新型的脂質體，最早由Touitou等［17］首先提出，用較高濃度的乙醇(20%～50%)代替脂質體中使用的膽固醇，得到了滲透性與包封率良好的脂質囊泡，該劑型與普通的脂質體相比，不僅結構穩定，且無毒性并具有長效型，更容易載藥透過角質層，發揮較好的療效，對親水性和親脂性分子的經皮均有較強的促透作用［18］。

3 TDDS的臨床應用

20世紀70年代，美國Alza公司率先進行透皮給藥系統的研究，并于1981年首創治療暈動癥的東莨菪堿透皮貼片(Tranderm-Scop，Alza發明，Ciba-Geigy上市)。目前美國FDA已批準了東莨菪堿、硝酸甘油、可樂定、雌二醇、尼古丁、睪酮、雌二醇/炔諾酮、芬太尼、利多卡因、奧昔布汀、丁丙諾啡、炔雌醇/諾孕曲明等十余種 TDDS。另外，至少還有50余種TDDS正在進行評價和試驗。硝酸甘油TDDS應用最多，主要用于預防心絞痛，商品有Transdermal-Nitro(美國 Alza)、Nitrodisc(美國 Searle)和 Deponit(德國Schwarz Pharma)。芬太尼貼劑主要用于手術后疼痛、癌癥疼痛等［19］。研究顯示芬太尼貼劑可獲得與患者自控嗎啡靜脈給藥相同的療效，安全性和耐受性均較理想［20］。2002年2月美國FDA批準的ORTOEVRATM是第一個避孕貼劑，可緩慢釋放孕激素和雌激素，用以替代口服避孕藥片。此外，有報道左旋咪唑涂布劑治療小兒HBsAg攜帶者，其抑制乙型肝炎病毒作用明顯［21］。中藥小兒感冒退熱貼是以穴位貼劑形式用于小兒感冒退熱［22］。這為小兒患者提供了一個新的給藥途徑，越來越受到重視。

4 展望

目前，經皮吸收制劑新品種數量全球范圍內以每年11.2%的速度遞增［23］。美國醫藥界認為，今后10～15年內，有1/3的現用藥將采用透皮吸收制劑。根據世界醫藥市場專家的預測，口服、注射和TDDS三大給藥劑型將形成“三分天下”的市場態勢，藥品市場中將有1/3的藥品采用 TDDS［24］。今后 TDDS的研究仍將集中在新型經皮制劑、合適的藥物載體的開發、透皮促進方法及其促進機制等方面。目前，大量的產品正在研發中，并有轉向小型、智能化的趨勢。同時，能夠經皮給藥的藥物類型也隨各種新技術的應用不斷擴大，如蛋白質、多肽，乃至基因均有可能通過皮膚給藥。TDDS是藥劑學的一個新興領域，它在新技術、新劑型、新工藝中處于前沿位置。Robinson［25］指出，20世紀 70 年代是實驗和發明時期，80年代是商品化時期，90年代是新技術時期，進入21世紀，隨著對皮膚超微結構和藥物經皮滲透機制的深入了解，科學家們正逐步揭開經皮給藥的神秘面紗，TDDS必將譜寫新的篇章。

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