2-吡唑啉衍生物合成研究進展

藺志平，喬鳳霞

（保定學院 生化系，河北 保定 071000）

學科綜述

2-吡唑啉衍生物合成研究進展

藺志平，喬鳳霞

（保定學院 生化系，河北 保定 071000）

2-吡唑啉類化合物是極為重要的含氮五元雜環化合物，在有機合成及相關領域有非常廣泛的應用.本文按照吡唑啉環上不同位置的取代基種類，介紹近年來由α，β-不飽和羰基化合物與肼及其衍生物直接環化合成此類化合物的研究進展.引用參考文獻83篇.

2-吡唑啉衍生物；有機合成；綜述

2-吡唑啉衍生物是一類重要的五元氮雜環化合物，具有消炎、抗菌［1］、抗病毒［2］、和殺蟲［3］等藥理作用［4-8］.此類化合物還具有良好的光學性質，被廣泛用作紡織物和紙張等的熒光增白劑［9］以及光電材料和電致發光體系中的空穴傳輸媒介等［10］.因此吡唑啉衍生物合成方法的研究日益成為有機合成中的熱點，引起人們的重視.本文按照吡唑啉環上不同位置的取代基種類，介紹近年來由α，β-不飽和羰基化合物與肼及其衍生物直接環化合成此類化合物的研究進展（Scheme 1）.

Scheme 1

1 1-苯基（或取代苯基）-2-吡唑啉的合成

早在19世紀，Fischer等制備腙時意外發現利用丙烯醛與苯肼反應得到的不是腙，而是1-苯基吡唑啉［11］，這一現象引起了人們的極大興趣.隨后，在醛與肼的進一步研究中發現，某些醛與肼生成的腙不穩定，在熱醋酸中易重排成吡唑啉.1918年，Straus［11］研究發現，無論是α，β-不飽和醛或酮還是肼，只要苯環上帶有取代基，則得到穩定的產物腙.而Auwers和Voss［11］則發現，芳環上不帶取代基的α，β-不飽和醛或酮與苯肼反應迅速生成腙，無需分離，低溫下可迅速重排成吡唑啉.

Sachchar等［12］將1-取代苯基-3-呋喃基-2-丙烯-1-酮、1-噻吩基-2-丙烯-1-酮或1-吡啶基-2-丙烯-1-酮與苯肼在醋酸中回流4h，然后放置過夜即可得到吡唑啉，產率31%～82%.Palaska等利用同樣的方法由1，3-二芳基-2-丙烯-1-酮與苯肼反應4h，合成了一系列的1，3，5-三芳基-2-吡唑啉，產率為81%～94%［13］.

2006年，Ozdemir等將1-（2-呋喃）基-3-芳基-2-丙烯-1-酮與肼、苯肼、氨基硫脲在醋酸中回流4h合成了1-苯基-3-（2-呋喃）-2-吡唑啉、1-氨基硫羰基-3-（2-呋喃）-2-吡唑啉或1-N-取代的氨基硫羰基-3-（2-呋喃）-2-吡唑啉衍生物，產率58%～64%［14-15］.

以醋酸為溶劑和催化劑，將1，3-二芳基-2-丙烯-1-酮和苯肼在90℃反應2h，即生成1，3，5-三芳基吡唑啉，不必分離直接加入適量的TPCD（二氫鉻酸四吡啶合鈷）可進一步生成1，3，5-三芳基吡唑［16］.樸文香等［17］在醋酸中回流6h或與乙二醇單乙醚常溫攪拌3h合成了9種吡唑啉，產率50%～85%.在醋酸中將1-芳呋喃基-3-對二甲胺基苯丙烯酮或1-芳呋喃基-5-對二甲胺基苯基戊二烯酮和苯肼加熱溶解，回流狀態下滴加無水乙醇合成了芳呋喃吡唑啉化合物（Scheme 2）.結果表明：呋喃基的引入擴大了共軛體系，使其熒光發射光譜λmax大多都大于450nm，可作為熒光染料［18］.

Scheme 2

通過產物的紫外可見吸收光譜和質譜數據表明：n＝1時，反應縮合環化發生在戊二烯酮中羰基和不與呋喃基相連的雙鍵上，生成的產物是3-位含有不飽和雙鍵的吡唑啉A而不是B.可能的反應機理是苯肼的α氮原子與烯酮的β烯碳進行1，4-加成后，β氨基與羰基碳原子發生分子內關環，進而生成吡唑啉化合物［19］.

徐峰等［20］則將三唑環引入吡唑啉的3位（Scheme 3），使得此類化合物具有了多種藥理作用，如抗腫瘤、抗病毒、抗菌、舒張血管等作用.黎芳等［19］的研究結果表明：吡唑啉3位引入三唑環后有藍色熒光；1位引入取代基也使化合物的熒光波長移至480nm左右.

Scheme 3

傳統方法中，吡唑啉環的合成均是在弱酸性條件下，如醋酸溶液中進行的，但這類反應大多需要在回流狀態下進行；而改用乙二醇單乙醚為反應介質，反應可以在較低的溫度如室溫或水浴加熱中進行.在氮氣保護下，將1，3-二芳基-2-丙烯-1-酮和苯肼加入乙二醇單乙醚中，水浴加熱攪拌2h，也可制得1，5-二苯基-3-對硝基苯基吡唑啉，產率可達79%［21］.將芐叉氯苯乙酮溶于乙二醇單乙醚中，加入苯肼室溫攪拌1h后即可制得吡唑啉，產率43%.研究發現此化合物可用于制備蘭色防偽熒光材料，能實現彩色蘭、綠、紅三原色熒光防偽［22］.同樣條件下，韓秀英等［23］可將1，3-二苯基-5-（4-氯苯基）-2-吡唑啉的產率提高至80%.

張耀謀等［24］在無水乙醇中回流反應12h合成了1，3，5-三芳基-2-吡唑啉，產率52%～61%.把傳統的酸性條件改為強堿如氫氧化鈉催化，1，3-二芳基-2-丙烯-1-酮與苯肼在乙醇中加熱至70℃回流8h，也得到了1，3，5-三苯基-2-吡唑啉［25］.將萘基查爾酮與鹽酸苯肼在乙醇中回流，相應吡唑啉的產率78%～91%［26］.

以乙醇和甲苯的混合液作為反應介質，將雙查爾酮與苯肼在酸性條件下（pH＝4～5）加熱回流6h，經縮合環化制得具有良好光電導性能的吡唑啉化合物，產率90%（Scheme 4）［27］.

Scheme 4

El-Rayyes將對苯二甲醛與芳香甲基酮生成的查爾酮與肼、苯肼或甲基肼反應也可生成相應的吡唑啉衍生物，產率81%～87% （Scheme 5）［28］.

Scheme 5

在乙酸和乙醇混合液中，將1-（3’-吲哚基）-3-（4”-氰基苯基）-2-丙烯-1-酮和苯肼回流36h，可生成1-苯基-3-（3’-吲哚基）-5-（4’-氰基苯基）-2-吡唑啉，產率58%［29-30］.同樣條件下，王忠義等［31］也合成了一系列吡唑啉，產率37%～67%.

在吡唑啉環的4位上引入三唑基或咪唑基，具有明顯的殺菌和植物激素活性.1，3-二芳基-2-三唑或咪唑基丙烯酮與（取代）苯肼反應，在三乙胺／乙醇中僅得到反式異構體，在醋酸中產物卻幾乎為等量的順反異構混合體［32］.在進一步的研究過程中發現了不同的實驗結果：（Z）或（E）-1，3-二芳基-2-（1H-1，2，4-三唑-1-基）-2-丙烯-1-酮與苯肼在醋酸中反應均生成順式和反式吡唑啉異構體混合物，但在三乙胺中卻只生成反式異構體［33］.可能的反應機理是：醋酸中苯肼的α氮原子與烯酮的β烯碳進行1，4-加成后，β氨基與羰基碳原子發生分子內的5-Exo-Trig方式關環而生成順式和反式吡唑啉化合物，而在三乙胺中，1，4-加成更傾向于生成熱力學穩定的過渡態反式吡唑啉化合物.

在三乙胺中，將鹽酸苯肼和含有異惡唑環的丙烯酮于60℃反應10h，也可成功將異惡唑環引入吡唑啉的3位，產率51%～83%（Scheme 6）［34］.

Scheme 6

微波技術應用在有機合成中可提高反應速率，簡化操作步驟，增加反應選擇性，提高產率，易純化等，是實現綠色有機合成的一種重要手段［35-36］.Kidwai［37］首次將微波輻射應用于2-吡唑啉的合成.以醋酸為溶劑微波輻射反應3min，1-苯基-3-苯基-5-（4’-甲氧基）苯基-2-吡唑啉和1-苯基-3-（4’-溴）苯基-5-（3’，4’-亞甲基二氧苯基）-2-吡唑啉產率由無微波輻射時的68%和48%提高到78%和72%，以堿性三氧化鋁為載體微波輻射1.5min，產率可進一步提高到82%和80%.載體和微波輻射的配合使用不僅可以縮短反應時間，提高反應產率，還可以避免有機溶劑的使用.微波輻射下用K2CO3作為催化劑，吡唑啉的產率進一步提高到85%～95%［38］.廖勇等［39］用微波輻射代替傳統的回流條件，用取代苯肼鹽酸鹽和β-二甲胺基苯丙酮鹽酸鹽反應，合成了一系列1，3-二苯基吡唑啉類化合物，產率41%～89%.李記太等將超聲輻射應用于1，3，5-三芳基-2-吡唑啉衍生物的合成，超聲輻射反應1.5～3h，產率可高達83%～96%［40-41］.雙查爾酮與苯肼的環化反應，經超聲輻射2h，相應的1，5-二芳基-3-芳乙烯基-2-吡唑啉的產率43%～80%［42］.

2 1-苯并噻唑基-2-吡唑啉的合成

將2-肼基苯并噻唑和1，3-二芳基-2-丙烯-1-酮在乙二醇獨乙醚溶液中回流2h，可生成具有較強熒光性的1-苯并噻唑基-3，5-二苯基吡唑啉，產率81%～84.5%（Scheme 7）［43-49］.

Scheme 7

將2-肼基苯并噻唑和呋喃亞甲基苯乙酮在氫氧化鈉／無水乙醇中回流6h可制得5-呋喃基-1-苯并噻唑基吡唑啉，產率均為51%以上［50］.在無水乙醇和10%氫氧化鈉的等體積混合溶液中，加入2-肼基苯并噻唑與1-（3-吲哚基）-3-（2-呋喃基）-2-丙烯-1-酮回流5h可得5-（2-呋喃基）-3-（3-吲哚基）-1-（2-苯并噻唑）-2-吡唑啉，產率54%～62%（Scheme 8）［51］.

Scheme 8

同樣條件下，用取代苯甲醛和3-吲哚基乙酮制得的烯酮與2-肼基苯并噻唑縮合環化可生成5-苯基-3-（3-吲哚基）-1-（2-苯并噻唑）-2-吡唑啉，產率46%～58%（Scheme 9）［52］.

Scheme 9

將對氨基芐叉苯乙酮和2-肼基苯并噻唑或2-肼基苯并咪唑在乙二醇獨乙醚溶液中回流，可得到3-苯環上帶有-NH2的吡唑啉化合物［53］.2-肼基苯并噻唑和烯酮在無水乙醇中，回流反應6～7h，可合成一系列2-吡唑啉，產率為51%～69%［54-55］.同樣條件下，2-肼基苯并噻唑和1-苯基-3-（3-噻吩基）-2-丙烯-1-酮或3-苯基-1-（2-噻吩基）-2-丙烯-1-酮回流反應6h，可合成1-（2-苯并噻唑）-3-苯基-5-（3-噻吩基）-2-吡唑啉（BPTP）和1-（2-苯并噻唑）-3-（2-噻吩基）-5-苯基-2-吡唑啉（BTPP），產率分別為62%和69%［56］.總體來說，2-肼基苯并噻唑和烯酮在乙二醇獨乙醚中比在無水乙醇或無水乙醇-氫氧化鈉混合溶液中縮短一定的反應時間.

3 2-吡唑啉或1-乙酰基-2-吡唑啉的合成

將氯代芳基丙烯酮與肼在醋酸中回流反應3h，得到氯代3，5-二芳基-2-吡唑啉衍生物，產率為65%～93%［57］.齊傳民等將 -（對二甲氨基苯亞甲基）-環戊酮與肼在冰醋酸為溶劑的沸水浴中加熱攪拌3h，然后常溫放置14h，相應的雙環吡唑啉的產率為61.5%（Scheme 10）［58］.

Scheme 10

將肼逐滴加入1，3-二芳基-2-丙烯-1-酮的醋酸溶液然后回流8h，相應吡唑啉的產率為62%～82%［59-61］.結果表明某些吡唑啉具有抑制單胺氧化酶等功能［59］.3-位苯環上不含取代基的吡唑啉對P-糖蛋白有較好的親和力［60］.

1，3-二萘基-2-丙烯-1-酮與肼在90～100℃的無水醋酸中回流7h，得到3，5-二萘取代的-2-吡唑啉，產率為47%～85%（Scheme 11）［62］.若改用微波輻射［63］，相應吡唑啉的產率提高到82%～99%.

Scheme 11

β-萘基取代氨基查爾酮在少量冰醋酸的催化下與質量分數為90%的水合肼環化可生成1-乙酰基-3-（β-氨基萘）-5-取代芳基-2-吡唑啉，收率40%～50%［64］.

將查爾酮溶解在乙醇中，逐滴加入肼，加熱回流7h，吡唑啉的產率為44%～92%［65］.Palaska等則用1，3-二苯基-2-丙烯-1-酮和肼直接在乙醇中回流4h后靜置過夜，制得系列3，5-二苯基-2-吡唑啉，產率在75%以上.苯環3位甲氧基的引入使得吡唑啉有較好的抗沮喪活性［66］.溶解在醋酸中的1，3-二芳基-2-丙烯-1-酮逐滴加入溶于乙醇的肼中，在120℃攪拌24h也可合成一系列取代的3，5-二苯基-2-吡唑啉，產率為52%～90%［67］.

2004年，Rani等將1-吲哚基-3-芳基-2-丙烯-1-酮與質量分數為99%的水合肼混合在無水乙醇中，加入幾滴冰醋酸回流6～7h，產物產率為25%～75%［68］.

4 其他取代2-吡唑啉的合成

1，3-二芳基-2-丙烯-1-酮與肼在乙醇中回流1h可合成殺蟲劑3，5-二苯基-1-苯氨羰基-2-吡唑啉（Scheme 12）.吡唑啉環的5位被取代基取代時，不但能夠提高其產率而且可以改善其殺蟲活性［50］.

Scheme 12

將4-氯-2-苯基苯乙酮和甲醛反應后，與水合肼在丙醇中回流3h，可成功制得3-（4-氯苯基）-4-苯基吡唑啉，進而在無水乙醚中與4-氯苯基異氰酸酯縮合得到3-（4-氯苯基）-1-（4-氯苯基氨基甲酰基）-4-苯基-2-吡唑啉（Scheme 13）.此類化合物可作為高效殺蟲劑的先導化合物，用于對其他殺蟲劑產生抗性的昆蟲有很好的活性［70］.

Scheme 13

2-肼基苯并咪唑和芐叉苯乙酮在乙二醇獨乙醚溶液中回流3h，可以制得1-苯并咪唑基-3，5-苯基吡唑啉，產率72%，為偏綠光蘭色熒光化合物.如果在吡唑啉環的1位引入的是苯并噻唑基，得到的是偏蘭色的熒光化合物［71］.

Budakoti等將1，3-二芳基-2-丙烯-1-酮、硫代氨基脲及氫氧化鈉的混合物在乙醇中回流8h合成了1-硫代氨基甲酰基-3，5-二芳基-2-吡唑啉，產率8%～18%（Scheme 14）［72］.而在同樣條件下 Turan-Zitouni等可將產率提高到62%～82%［73］.

Scheme 14

在微波輻射下堿性氧化鋁固載碳酸鉀催化下，反應7～9min，1-氨基硫羰基-3，5-二苯基-2-吡唑啉的產率60%～85%［74］.

3-苯甲叉基-6-氯苯并二氫吡喃-4-酮用無水乙醇溶解后加入苯肼鹽酸鹽，回流8h，放置過夜，得到苯并二氫吡喃并［4，3-c］-2-吡唑啉衍生物［75］，均具有藍色熒光性能.

Scheme 15

Xie等［76］利用三氟甲磺酸催化，通過1，3偶極環加成合成了一系列取代吡唑啉，產率46%～91%（Scheme 16）.

Scheme 16

Yar等在冰醋酸中合成了一系列1-酰基-2-吡唑啉，產率65%～90%［77］，均具有較好的抗結核分枝桿菌H37Rv活性.在醋酸催化下，Yar等［78］將查爾酮與INH（異煙肼）在乙醇中反應8～14h，成功合成了1-位含有吡啶環的2-吡唑啉（Scheme 17），產率65%～94%，其中5-位苯環上帶有鹵素的產物抗結核分枝桿菌H37Rv活性比較好.

Scheme 17

2007年，Bai等［79］改用鹽酸催化將查爾酮溶解于乙二醇獨乙醚后加入苯肼，室溫或加熱攪拌2～24h，合成了4種典型的熒光染料化合物：1，3-二苯基-5-（4-氯苯基）-2-吡唑啉 （DCP），1，5-二苯基-3-聯苯基-2-吡唑啉 （DBP），1，5-二苯基-3-（N-乙基咔唑-3-基）-2-吡唑啉（DEP），和1-苯基-3-（N-乙基咔唑-3-乙烯基）-5-（N-乙基咔唑-6-基）-2-吡唑啉（PEEP），產率40%～80%.

將查爾酮和水合肼在70℃的無水乙醇中先制得2-吡唑啉，然后用聚合物固載的堿處理可進一步合成多種N-取代的2-吡唑啉衍生物，產率65%～89%［80］.另外，2-吡唑啉類化合物還可以由Mannich堿與氨基硫脲環化、二溴代查爾酮與芳氧基酰肼等［81-83］的方法來合成.

2-吡唑啉在雜環化學和有機化學中均占有重要的地位，因此此類化合物的合成研究對尋找新型抗菌劑和殺蟲藥物具有重要的理論意義及應用價值.尋求高效、廉價的催化體系和環境友好的合成方法仍將是有機合成工作者研究的重點.從滿足環境的要求和降低有機轉換的成本觀點出發，將高聚物固載催化劑以及超聲波和微波應用于2-吡唑啉衍生物的合成更具有前景.

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Progress in synthesis of 2-pyrazoline derivatives

LIN Zhi-ping，QIAO Feng-xia
（Department of Biology and Chemistry，Baoding University，Baoding 071000，China）

2-Pyrazoline compounds are extremely important aza-pentacyclic compounds in organic synthesis and other field.The progress in synthesis of pyrazoline derivatives with different substituents was reviewed in recent years.

2-pyrazoline；organic synthesis；review

O643.32

A

1000-1565（2012）03-0326-11

2012-02-01

河北省教育廳資助項目（Z2010101）；保定學院資助項目（2009002）

藺志平（1976-），女，河北靈壽人，保定學院講師，理學博士，主要從事有機合成化學研究.

E-mail：linzhiping888999＠126.com

梁俊紅）