阿托伐他汀對自發性高血壓大鼠左心室肥厚的影響

王智敏，吳 瑕

河南省人民醫院慢性病門診鄭州450003

△女，1955年6月生，本科，副教授，副主任醫師，研究方向:高血壓及心血管疾病，E-mail:wzmhnzz@163.com

高血壓病引起的左心室肥厚(left ventricular hypertrophy，LVH)是心血管疾病發病和死亡的獨立危險因素［1］，抑制和逆轉LVH 有可能減少心血管事件的發生。研究［1-2］發現他汀類藥物能夠在一定程度上逆轉高血壓LVH。阿托伐他汀是他汀類調節血脂藥物，屬HMG-CoA 還原酶抑制劑，主要用于高膽固醇血癥、混合型高脂血癥的治療和冠心病、腦中風的防治等。臨床觀察［3］證實，用其治療伴有高膽固醇血癥的高血壓，對逆轉左室肥厚及抑制心臟交感活性具有協同或相加作用。在心室肥厚的形成過程中，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)的激活發揮了重要作用，血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)能夠影響下游的轉化生長因子β1(transfor growth factor β1，TGF-β1)等因子的表達水平。作者研究阿托伐他汀對原發性高血壓LVH 大鼠血液和心肌組織中AngⅡ和TGF-β1 水平的影響。

1 材料與方法

1.1 實驗動物與試劑 雄性自發性高血壓大鼠(SHR)24 只，均為14 周，體質量(220±20)g，購自中國科學院上海斯萊克實驗動物有限公司; 大鼠尾動脈血壓測定裝置為DSWY-1 型，阿托伐他汀購自輝瑞制藥有限公司;AngⅡ和TGF-β1 的ELISA 試劑盒購自深圳晶美生物公司。

1.2 實驗分組及處理 將24 只14 周齡雄性SHR按隨機數字表法分為對照組和治療組，每組12 只，2組大鼠體質量分別為(220.1±19.0)和(219.8±21.1)g，差異無統計學意義(t=0.037，P =0.971)。治療組將阿托伐他汀30 mg/kg 溶于1 mL 蒸餾水中灌胃，對照組以同等體積蒸餾水灌胃，1 次/d，共給藥10 周。大鼠在實驗期間均給予常規食物及飲水，保持標準飼養環境。

1.3 觀測指標

1.3.1 血壓和心率(fH)的測定 由同一操作者于實驗前、后測量大鼠尾動脈收縮壓(pSB)及fH，每次測3次，取其均值作為最終結果。操作過程嚴格按照DSWY-1 大鼠尾動脈血壓測定裝置操作說明進行。

1.3.2 左心室質量指數測定 測定活鼠體質量，腹腔麻醉后，迅速開胸取出心臟，冰鹽水充分灌洗，去除大血管及心房以及心外脂肪組織，僅保留左心室及室間隔，濾紙吸干水分，稱左心室濕質量(LVW)，左心室質量指數(LVWI)=(LVW)/體質量。

1.3.3 血液及左心室肌組織中AngⅡ和TGF-β1 含量測定 取大鼠腹腔動脈血2 mL 置于試管中，4 000 g離心15 min 后，吸取上清保存。稱取左心室肌組織約300 mg，剪碎，放入勻漿器中，加入2 mL冰鹽水，將組織充分勻漿后，轉移至EP 管中，12 000 g 離心10 min 后，取上清液。分別取血液和組織提取上清液，ELISA 測定AngⅡ及TGF-β1 的含量。

1.4 統計學處理 應用SPSS 11.5 進行分析，2組大鼠實驗前后pSB和fH比較采用差值t 檢驗，治療組LVWI 與AngⅡ和TGF-β1 水平的相關性采用直線相關分析，檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 2組大鼠實驗前后pSB、fH及LVWI 變化 見表1。實驗后2組大鼠LVWI 分別為(2.9±0.2)和(3.7±0.2)mg/g，2 者比較，差異有統計學意義(t=9.798，P ＜0.001)。

表1 各組大鼠實驗前后pSB、fH 及LVWI 變化

2.2 2組大鼠血清和心肌組織中AngⅡ、TGF-β1含量的比較 見表2。

表2 2組大鼠心肌中AngⅡ、TGF-β1 含量的比較

2.3 治療組大鼠LVMI 與心肌組織中Ang Ⅱ、TGF-β1 水平的相關性分析 LVMI 與AngⅡ、TGFβ1 的水平呈正相關(r =0.634、0.579，P =0.024、0.015)，AngⅡ與TGF-β1 呈正相關(r =0.603，P =0.032)。

3 討論

高血壓病是世界各國發病率最高的疾病之一，全世界高血壓患病率約為10%。隨著物質生活水平的提高，我國高血壓發病率呈現逐年遞增趨勢。高血壓對心臟損害最常見，據報道，20%～40%的高血壓病患者存在LVH，LVH 增加了心血管事件的發生率，成為心血管事件的獨立危險因素。研究［4］發現在心室肥厚形成的過程中，RAAS 具有重要的調節作用，AngⅡ可上調TGF 的基因表達并能夠將其活化，其中TGF-β1 是最為重要的因子之一，人體心肌細胞和心肌成纖維細胞均有TGF-β1 的表達。TGF-β1 是一個調節增殖和細胞分化的因子，在結締組織細胞中發揮黏連作用，是膠原纖維和其他細胞外成分合成和沉積的強有力的始動因子，可以刺激Ⅰ型和Ⅲ型膠原合成，在高血壓并LVH 的患者和動物模型中表達水平均增高;Pinto 等［5］對高血壓大鼠模型應用非特異性TGF-β1 抑制劑，TGF-β1 的表達被明顯抑制，心肌膠原生成和外周血管纖維化減輕。

他汀類降脂藥物除降脂作用外，其對心血管系統的保護作用也引起研究者的重視。研究［6］發現其具有一定的協同降壓作用; 阿托伐他汀可降低壓力負荷誘導的肥厚心肌細胞中Ca2+濃度，逆轉腹主動脈縮窄型高血壓大鼠LVH［7］; 還可以降低心肌AngⅡ、及循環中內皮素1 及AngⅡ受體和抑制心肌中結締組織生長因子的表達水平; 臨床及動物實驗［8］均可以觀察到單獨或聯合應用他汀類降脂藥可有效逆轉心肌肥厚和降低心室率，明顯改善左心室收縮和舒張功能，但具體機制目前仍并不完全明確。

該研究以SHR 為動物模型，給予阿托伐他汀治療10 周后，治療組大鼠血壓、fH與對照組實驗前后差值比較，差異無統計學意義，認為其對血壓、心率的影響作用較弱，因此在治療中不影響血壓及心率變化。實驗后治療組LVWI、血清和心室肌中AngⅡ和TGF-β1 的表達水平均低于對照組，且治療組LVWI 與心肌中AngⅡ和TGF-β1 的表達水平呈正相關，TGF-β1 的表達水平與AngⅡ呈正相關。提示阿托伐他汀可抑制和逆轉LVH，其作用機制可能與阻斷AngⅡ的表達最終抑制TGF-β1的表達有關。

［1］Liu J，Shen Q，Wu Y.Simvastatin prevents cardiac hypertrophy in vitro and in vivo via JAK/STAT pathway［J］.Life Sci，2008，82(19/20):991

［2］陳永清，趙連友，鄭強蓀，等.辛伐他汀逆轉左室肥厚的作用與抑癌基因PTEN 表達的關系［J］.高血壓雜志，2005，13(6):353

［3］陳乘波，顏如玉，王清木，等.阿托伐他汀和纈沙坦聯合治療對老年高血壓患者左心室肥厚的逆轉［J］.數理醫藥學雜志，2010，23(3):296

［4］Kawano H，Do YS，Kawano Y，et al.Angiotensin Ⅱhas multiple profibrotic effects in human cardiac fibroblasts［J］.Circulation，2000，101(10):1130

［5］Pinto YM，Pinto-Sietsma SJ，Philipp T，et al.Reduction in left ventricular messenger RNA for transforming growth factor beta(1)attenuates left ventricular fibrosis and improves survival without lowering blood pressure in the hypertensive TGR(mRen2)27 rat［J］.Hypertension，2000，36(5):747

［6］劉德敏，催煒，魯靜朝，等.聯合應用氨氯地平與阿托伐他汀改善自發性高血壓大鼠動脈彈性功能及主動脈重構［J］.中華高血壓雜志，2009，17(5):410

［7］何世保，王安才，陳月云，等.阿托伐他汀對壓力負荷引起高血壓大鼠心肌肌漿網鈣泵活力的影響［J］.中華高血壓雜志，2010，18(2):160

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