心房顫動患者血清白介素-18水平分析

張 莉，孔慶贊

1)淄博市博山區中醫院內科 淄博255200 2)濟南市中心醫院心內科 濟南250013

心房顫動(atrial fibrillation，AF)是臨床上常見的心律失常之一，人群發病率為0.5%左右，且隨年齡增長其發病率增高［1］。近年來研究［2-3］表明，AF時體內炎性標志物明顯升高，AF 可能是一種炎癥反應，其發生、發展及維持的過程均有炎癥反應參與。白介素-18(interleukin-18，IL-18)作為一種細胞因子，具有復雜的生物學效應，在先天和適應免疫調節方面發揮核心作用［4］。在心血管系統，IL-18 廣泛存在巨噬細胞、血管內皮細胞和平滑肌細胞上。在人類和動物實驗研究［5-6］中均發現IL-18 與AF 有關。作者觀察了AF 患者血清IL-18 水平的變化，為臨床監測與防治AF 提供進一步的支持。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2007年1月至2010年1月門診和住院治療的AF 患者46例，其中男26例，女20例，年齡26～70 歲，AF 主要根據病史、心電圖及動態心電圖檢查確診。陣發性房顫(房顫發作＜7 d且可自行終止)共20例，持續性房顫(房顫發作時間＞7 d，且不能自行終止)共26例。選同期門診及體檢健康、既往無AF 病史的竇性心律者30例作為對照組，其中男17例，女13例，年齡25～70 歲。研究對象近期均未服用抗炎藥物，排除各種急慢性感染、肝腎功能衰竭、水腫性腎炎、糖尿病、甲狀腺功能亢進、高脂血癥、近60 d 內有外傷及外科手術、近1個月內檢測發現炎性標志物升高的急性冠脈綜合征患者及有任何心臟結構病變的患者。

1.2 血清IL-18 水平測定 在知情同意的情況下，于清晨空腹抽取研究對象肘靜脈血3 mL，3 000 r/min 常溫下離心5 min，取上清，－40℃保存備用。采用雙抗體夾心ABC-ELISA 法測定IL-18，試劑由上海森雄公司提供，使用奧地利Biocell2010 型酶標儀和Fluido 型洗板機，所有操作均按說明書進行。

1.3 左心房前后徑(LAD)測量 患者均采用HP Sonos4500、5000 型及Acuson C256 GE 心臟超聲檢查儀經胸行二維超聲、M 型超聲心動圖和彩色多普勒血流顯像，探頭頻率為2.5～5.0 MHz。測量由專職心臟超聲醫師操作。

1.4 統計學處理 采用SPSS 13.0 處理數據，3組間年齡、體質指數、收縮壓、舒張壓、血清IL-18 水平及LAD 的比較應用單因素方差分析和LSD-t 檢驗;3組性別構成和吸煙狀況的比較應用χ2檢驗; 應用Pearson 直線相關分析AF 患者血清IL-18 水平和LAD 的相關性，并以血清LAD 為因變量，IL-18 為自變量，求取直線回歸方程;檢驗水準α=0.05。

1.5 結果

1.5.1 3組一般資料的比較 3組在年齡、性別等方面差異無統計學意義，具有可比性，見表1。

表1 3組一般資料的比較

1.5.2 3組血清IL-18 水平及LAD 檢測結果 房顫組較對照組血清IL-18 水平升高; 持續性房顫組較陣發性房顫組血清IL-18 水平升高，見表2。

表2 3組血清IL-18 水平及LAD 的比較

1.5.3 AF 患者LAD 與血清IL-18 水平的關系 46例AF 患者LAD 與血清IL-18 水平呈直線相關關系(r = 0.478，P = 0.005)。直 線 回 歸 方 程 為Y =19.35 +0.056X(R2=0.86，t=2.413，P=0.021)。

2 討論

既往研究［3］表明房顫是一種炎癥反應。IL-18作為前炎癥因子能強烈誘導T 細胞和自然殺傷細胞產生干擾素-γ(interferon-γ ，IFN-γ)，其作用與IL-12 協同，促進腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factorα，TNF-α)、IL-1、IL-6 等促炎因子的產生。

該研究結果表明，AF 患者，尤其是持續性房顫患者血清IL-18 水平明顯升高，提示炎癥反應可能參與了AF 的發生。血清IL-18 水平升高會引發一連串的炎癥反應，使心房肌細胞內鈣離子沉積，從而誘導細胞凋亡，導致心肌細胞損傷，因而有助于AF的發生和持續［7-8］，而AF 持續時間越長，心肌細胞損傷就越加重，炎癥反應越強烈。作者同時還發現AF 患者血清IL-18 水平與LAD 呈正相關，支持了炎癥參與AF 結構重構的觀點［9］。AF 時，隨著血清IL-18 水平的升高，炎性反應可致心肌細胞的變性、壞死、凋亡、纖維化及瘢痕形成，其心房負荷也在加重，從而引起左房的結構重構與電重構［10-11］，誘發或加重AF 的發生與持續，而AF 的反復發作又導致LAD 的進一步增大和血清IL-18 水平的進一步升高，這就成為AF 持續的基礎。上述過程可能與下列因素有關:①TNF-α 可誘導結締組織生長因子表達，繼之誘導心肌間質纖維化，導致心房結構重構。心房纖維化的過程主要是結締組織在細胞間的沉積以及大量膠原和纖維連接蛋白的沉積，導致心肌細胞間的分離，致使心房傳導受損，心房組織產生生物物理學特性的改變，從而誘發或維持AF［12］。研究［13］發現IL-6 是AF 患者發生卒中和死亡的重要獨立危險因素。②炎癥產生的TNF-α 和激活的氧化應激能下調縫隙連接蛋白特別是影響心房傳導速度的Connexin40 和減少細胞耦聯，導致心房肌局部傳導阻滯和離散度增加，有利于房顫的發生和維持［10，12，14-15］。③炎癥引起的心肌纖維化導致心房收縮功能的降低，使心房肌被動延展，心房擴大，進一步促進AF 發生，引起惡性循環。

在炎癥反應中起重要作用的IL-18 極有可能成為預測AF 發生及預后的獨立危險因素。但是，AF 是一種多原因、復雜的過程，也許IL-18 只是AF 發展的一個標志物而不是原因，亦或許IL-18是其發展的一個結果?？傊?，IL-18 在AF 中的確切作用還需要通過大量的臨床及基礎研究進一步闡明。

［1］Engelmann MD，Svendsen JH.Inflammation in the genesis and perpetuation of atrial fibrillation［J］.Eur Heart J，2005，26(20):2083

［2］Aviles RJ，Martin DO，Apperson-Hansen C，et al.Inflammation as a risk factor for atrial fibrillation［J］.Circulation，2003，108(24):3006

［3］Watanabe E，Arakawa T，Uchiyama T，et al.High-sensitivity C-reactive protein is predictive of successful cardioversion for atrial fibrillation and maintenance of sinus rhythm after conversion［J］.Int J Cardiol，2006，108(3):346

［4］Gracie JA，Robertson SE，Mclnnes IB.Interleukin-18［J］.J Leukoc Biol，2003，73(2):213

［5］Sawaya SE，Rajawat YS，Rami TG，et al.Downregulation of connexin40 and increased prevalence of atrial arrhythmias in transgenic mice with cardiac-restricted over expression of tumor necrosis factor［J］.Am J Physiol Heart Circ Physiol，2007，292(3):H1561

［6］Marcus GM，Whooley MA，Glidden DV，et al.Interleukin-6 and atrial fibrillation in patients with coronary artery disease:data from the Heart and Soul Study［J］.Am Heart J，2008，155(2):303

［7］Conway DS，Buggins P，Hughes E，et al.Relationship of interleukin-6 and C-reactive protein to the prothrombotic state in chronic atrial fibrillation［J］.J Am Coll Cardiol，2004，43(11):2075

［8］Kallergis EM，Manios EG，Kanoupakis EM，et al.The role of the post-cardioversion time course of hs-CRP levels in clarifying the relationship between inflammation and persistence of atrial fibrillation［J］.Heart，2008，94(2):200

［9］Psychari SN，Apostolou TS，Sinos L，et al.Relation of elevated C-reactive protein and interleukin-6 levels to left atrial size and duration of episodes in patients with atrial fibrillation［J］.Am J Cardiol，2005，95(6):764

［10］Ishii Y，Schuessler RB，Gaynor SL，et al.Inflammation of atrium after cardiac surgery Is associated with inhomogeneity of atrial conduction and atrial fibrillation［J］.Circulation，2005，111(22):2881

［11］Boos CJ，Anderson RIA，Lip GY.Is atrial fibrillation an inflammatory disorder? ［J］.Eur Heart J，2006，27(2):136

［12］Dernellis J，Panaretou M.Relationship between C-reactive protein concentrations during glucocorticoid therapy and re current atrial fibrillation［J］.Eur Heart J，2004，25(13):1100

［13］Katritsis DG.Is atrial fibrillation an inflammatory disorder?［J］.Eur Heart J，2006，27(7):886

［14］Watanabe T，Takeishi Y，Hirono O，et al.C-reactive protein elevation predicts the occurrence of atrial structural remodeling in patients with paroxysmal atrial fibrillation［J］.Heart Vessels，2005，20(2):45

［15］Dernellis J，Panaretou M.Effects of C-reactive protein and the third and fourth components of complement (C3 and C4)on incidence of atrial fibrillation［J］.Am J Cardiol，2006，97(2):245