磺丁基醚－β－環(huán)糊精對(duì)吲哚美辛的包合作用研究

田寶勇，劉英華，齊曉丹，杜秀芳，王 偉，王清君

（1.河北科技大學(xué)河北省分析測(cè)試研究中心，河北石家莊 050018；2.河北醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，河北石家莊 050017）

磺丁基醚－β－環(huán)糊精對(duì)吲哚美辛的包合作用研究

田寶勇1，劉英華1，齊曉丹2，杜秀芳2，王 偉2，王清君2

（1.河北科技大學(xué)河北省分析測(cè)試研究中心，河北石家莊 050018；2.河北醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，河北石家莊 050017）

分別采用飽和水溶液法、研磨法以及冷凍干燥法制備吲哚美辛環(huán)糊精包合物，采用差示掃描量熱法驗(yàn)證包合物的形成，用紫外分光光度法測(cè)量包合物中吲哚美辛藥物的含量，計(jì)算包合率。結(jié)果表明，用研磨法制備的包合物包合率最高，高達(dá)61.0%，差示掃描量熱圖譜說明磺丁基醚－β－環(huán)糊精與吲哚美辛形成了包合物。采用研磨法制備磺丁基醚－β－環(huán)糊精包合物時(shí)能給予較高的能量，可以克服磺丁基醚－β－環(huán)糊精分子的空間位阻，使藥物分子更容易進(jìn)入主體分子空腔內(nèi)，得到較高的包合率。

吲哚美辛；磺丁基醚－β－環(huán)糊精；包合物

吲哚美辛又稱消炎痛，是一種非甾體消炎藥，臨床上用于治療各類風(fēng)濕性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及腎小球腎炎等。吲哚美辛性質(zhì)不穩(wěn)定，對(duì)光敏感，為難溶性藥物，臨床應(yīng)用受到限制，對(duì)胃腸道有刺激性也是影響其廣泛使用的重要原因［1－2］。

中空?qǐng)A筒狀的立體結(jié)構(gòu)成為環(huán)糊精以及環(huán)糊精衍生物藥學(xué)應(yīng)用的基礎(chǔ)，并且其結(jié)構(gòu)中外部親水、內(nèi)部疏水，能夠以范德華力對(duì)藥物進(jìn)行包合。環(huán)糊精包合物在提高藥物的溶解度、溶出速度、穩(wěn)定性及生物利用度，降低藥物的刺激性等方面顯示出獨(dú)特的性能［3－5］。磺丁基醚－β－環(huán)糊精（SBE－β－CD）是20世紀(jì)90年代由美國Cydex公司開發(fā)的離子化CD衍生物，作為性能更為優(yōu)良的藥用輔料［6］，國外對(duì)其研究異常活躍。SBE－β－CD是環(huán)糊精與1，4－丁烷磺內(nèi)酯發(fā)生取代反應(yīng)的產(chǎn)物，常用其鈉鹽。SBE－β－CD為白色或類白色無定形固體粉末，其在水中溶解度＞500mg／mL。SBE－β－CD的化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖1。

筆者采用飽和水溶液法、研磨法和冷凍干燥法等包合技術(shù)制備磺丁基醚－β－環(huán)糊精包合物，以包合率作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，優(yōu)選制備方法。

圖1 SBE－β－CD的化學(xué)結(jié)構(gòu)Fig.1 Chemical structure of SBE－β－CD

1 材料與方法

1.1 儀器與試藥

DF－101S集熱式恒溫加熱磁力攪拌器，河南省鞏義市英峪予華儀器廠提供；T6新世紀(jì)紫外分光光度計(jì)，北京普析通用儀器有限責(zé)任公司提供；SHB－ⅢA循環(huán)水式多用真空泵，鄭州長(zhǎng)城科工貿(mào)有限公司提供；CURTSTα－2－4型冷凍干燥機(jī)，產(chǎn)地為德國。

吲哚美辛對(duì)照品，產(chǎn)地為中國；吲哚美辛原料藥，石藥集團(tuán)提供；磺丁基醚－β－環(huán)糊精，自制。

1.2 方法與結(jié)果

圖2 吲哚美辛、SBE－β－CD和包合物的DSC圖Fig.2 DSC of indometacin，SBE－β－CD and inclusion compound

1.2.1 包合物的制備

1）飽和水溶液法

稱取2.208g的SBE－β－CD，溶于40mL水中，將0.358g吲哚美辛用少量無水乙醇微熱溶解，緩慢滴入SBE－β－CD溶液中，維持溫度攪拌30min，停止加熱繼續(xù)攪拌5h。所得SBE－β－CD包合物為白色混懸液，抽濾，取濾液冷凍干燥。

2）研磨法

用3～4倍的水與SBE－β－CD混合，吲哚美辛用少量無水乙醇微熱溶解，加入研缽中研磨45min，反應(yīng)物在40～50℃干燥，干燥物用少量無水乙醇洗滌。

3）冷凍干燥法

用3～4倍的水與SBE－β－CD混合，吲哚美辛用少量無水乙醇溶解，加入研缽中研磨45min，將所得混懸液轉(zhuǎn)移至小燒杯中，冷凍干燥。

1.2.2 包合物的鑒定

采用差示掃描量熱法來驗(yàn)證包合物的形成。工作條件如下：氣體氛圍為高純氮?dú)猓瑨呙璺秶鸀?0～350℃，升溫速率為20℃／min，參比物為Mg。差示掃描量熱分析曲線（DSC）見圖2。

由圖2可知，吲哚美辛原料藥在165℃有一吸熱峰，該峰大致位于吲哚美辛的熔點(diǎn)處；SBE－β－CD無特征吸收峰。藥物與SBE－β－CD包合物無藥物吸收峰，說明在包合物中藥物沒有以晶型存在，有可能是以非晶型或無定型的形式存在，藥物被包合進(jìn)SBE－β－CD中。

1.2.3 包合率的計(jì)算

1）標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備

精密稱取吲哚美辛對(duì)照品102.13mg，用磷酸鹽緩沖液（pH值為7.2）－甲醇（二者體積比為1︰1，以下簡(jiǎn)稱溶劑）溶解于50 mL容量瓶中，搖勻。分別精密量取0.8，1.1，1.4，1.7，2.0mL，放入50mL容量瓶中，以溶劑稀釋至刻度搖勻。再分別取25mL，放入50mL容量瓶中，稀釋至刻度搖勻即得。在320nm處按照紫外分光光度法測(cè)定吸光度，以吸光度A對(duì)質(zhì)量濃度ρ作圖（略），得到回歸方程A＝18.841ρ＋0.006 1（R2＝0.999 8），說明在此質(zhì)量濃度范圍內(nèi)吸光度與質(zhì)量濃度具有良好的線性關(guān)系。

2）包合物中藥物含量的測(cè)定

精密稱取制備的包合物，置于50mL容量瓶中，加溶劑稀釋至刻度，搖勻，在320nm波長(zhǎng)處分別測(cè)定吸光度，代入回歸方程計(jì)算吲哚美辛含量。

3）包合物包合率的測(cè)定

將包合物總量精確稱定，分別準(zhǔn)確稱取一定量的包合物，用溶劑溶解后稀釋至適當(dāng)?shù)谋稊?shù)，使吲哚美辛質(zhì)量濃度在標(biāo)準(zhǔn)曲線要求的范圍內(nèi)，按照紫外分光光度法測(cè)定吸光度，然后計(jì)算出包合物中含有吲哚美辛的質(zhì)量，計(jì)算不同方法制備的包合率，包合率＝包合物中藥物的量／藥物投料總量×100%。結(jié)果見表1。

表1 不同制備方法制備的包合物包合率比較Tab.1 Comparison of the inclusion rate of inclusion compound by different methods

2 討 論

1）SBE－β－CD用飽和水溶液法制備包合物的包合率較低，可能是由于其取代基較大、較多，包合藥物時(shí)造成了一定的空間位阻，制備時(shí)給予的能量較低，不足以使藥物克服空間位阻進(jìn)入CD空腔中。研磨時(shí)若能給予較高的能量，可以克服SBE－β－CD分子的空間位阻，使藥物分子更容易進(jìn)入主體分子空腔內(nèi)，得到較高的包合率。

2）研磨后冷凍干燥法制得的包合物為白色疏松狀物，而用研磨法直接烘干得到的包合物硬度和黏度都很大，可能是在研磨過程中形成“固體橋”的原因。粒子在受壓時(shí)變形相互嵌合產(chǎn)生機(jī)械結(jié)合力，物料由于摩擦力而產(chǎn)生熱，特別是顆粒間支撐點(diǎn)處局部溫度較高，使熔點(diǎn)較低的物料部分融化；研磨停止后壓力解除，烘干重新固化，水溶性成分在粒子的接觸點(diǎn)處析出結(jié)晶而形成“固體橋”。

［1］ 梁 金，蔣異山.肼酞嗪注射液質(zhì)量改進(jìn)的研究［J］.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志（Chinese Journal of Pharmaceuticals），1983（5）：20－22.

［2］ 余 蘭，秦芳芳.吲哚美辛－羥丙基－β－環(huán)糊精包合物軟膏的制備及含量測(cè)定［J］.中國藥房（China Pharmacy），2007，18（7）：525－526.

［3］ 葛艷蕊，王奎濤.β－環(huán)糊精玫瑰香精微膠囊的制備［J］.河北科技大學(xué)學(xué)報(bào)（Journal of Hebei University of Science and Technology），2004，25（2）：14－17.

［4］ 趙 娥，吳 剛.β－環(huán)糊精包合技術(shù)應(yīng)用研究進(jìn)展［J］.山東醫(yī)藥工業(yè)（Shandong Medical Industry），2002，21（1）：32－33.

［5］ 王志宣，鄧英杰.環(huán)糊精包合物脂質(zhì)體給藥系統(tǒng)的研究進(jìn)展［J］.沈陽藥科大學(xué)學(xué)報(bào)（Journal of Shenyang Pharmaceutical University），2006，23（9）：607－612.

［6］ 鄭筱萸，廖清江.藥學(xué)前沿（2001年卷）［M］.北京：中國醫(yī)藥出版社，2002.

［7］ 杜記民，李 強(qiáng)，付磊霞，等.二氧化硅負(fù)載五氧化二釩合成、表征和催化性能研究［J］.河北科技大學(xué)學(xué)報(bào)（Journal of Hebei University of Science and Technology），2010，30（2）：166－171.

Study on indometacin－sulfobutylether－β－cyclodextrin inclusion compound

TIAN Bao－yong1，LIU Ying－h(huán)ua1，QI Xiao－dan2，DU Xiu－fang2，WANG Wei2，WANG Qing－jun2
（1.Hebei Analytical and Testing Research Center，Hebei University of Science and Technology，Shijiazhuang Hebei 050018，China；2.School of Pharmacy，Hebei Medical University，Shijiazhuang Hebei 050017，China）

The inclusion compound of indomethacin and SEB7－β－CD were prepared by saturated solution method，grinding method and freeze－dried method.The inclusion compound was identified by differential scanning calorimetric method.The contents of indometacin and inclusion rate were determined by the ultraviolet spectrometry（UV）.Encapsulation efficiency of the SBE－β－CD inclusion compound prepared by grinding method can reach 61.0%.And the preparation of inclusion compound by grinding method makes drug molecules overcome the steric hindrance of the SBE－β－CD and enter the cavity of host molecules，so as to improve the inclusion rate.

indometacin；SBE－β－CD；inclusion compound

O635

A

1008－1542（2012）02－0113－02

2011－09－21；責(zé)任編輯：張士瑩

河北省自然科學(xué)基金青年科學(xué)基金資助項(xiàng)目（C2010000488）

田寶勇（1968－），男，河北大城人，副研究員，主要從事藥物劑型及分析方面的研究。

王 偉。E－mail：hbydwangwei＠163.com