非酒精性脂肪性肝病的診斷及治療進展

關鍵詞 非酒精性脂肪性肝病 診斷 治療

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是目前西方國家最常見的慢性病，在我國非酒精性脂肪性肝病的發病率也逐年增高。非酒精性脂肪性肝病發展到一定程度會引起肝纖維化和肝硬化。所以應引起廣大臨床醫師的重視，現綜述了非酒精性脂肪性肝病的診斷及治療進展，目的是為廣大臨床醫生診斷和治療非酒精性脂肪性肝病提供參考，進而提高非酒精性脂肪性肝病的治療效果。

定義及自然病史

早在1962年Leery就發現某些患者的肝組織學病變與酒精性肝病無法鑒別，均有顯著的脂肪沉積，直到1980年，Luawig將與飲酒無關的脂肪肝稱為NAFLD^［1］，是一種無過量飲酒史而出現肝實質細胞脂肪變性和脂肪貯積為特征的臨床病理綜合征。NAFLD的組織學包括單純脂肪變性和伴有肝細胞損害和炎癥的脂肪變性。后者稱之為非酒精性脂肪性肝炎（NASH），可進展為肝纖維化和肝硬化。

單純性脂肪變性患者的預后良好，對198例該類患者進行的為期21年的隨訪研究發現：3例進展為肝硬化，僅1例死于肝相關疾病，而11%的NASH患者死于肝相關疾病。另外，許多隱原性肝硬化患者具有NAFLD的代謝性危險因素，這些患者可能就是以前未被認識的NAFLD。當進展為肝硬化時，肝脂肪變性改變可能消失。因此更易造成診斷上的困難。但NAFLD進展為肝硬化大約需要數10年的時間，少數可發生肝細胞癌^［2］。

病 因

肥胖性脂肪肝：Marceau等對重度肥胖癥進行肝活檢研究發現，86%伴有肝細胞脂肪變性，74%有肝纖維化，24%有脂肪性肝炎，2%發生肝硬化。

病毒性肝炎脂肪肝：多發生于急性肝炎恢復期和慢性乙型、丙型肝炎者，由于營養調節不當如攝入脂肪過多而活動減少造成的，也與炎性肝細胞的變性有一定關系。

糖尿病性脂肪肝：4%～46%的脂肪肝患者有糖尿病，約50%糖尿病患者有糖尿病性脂肪肝，1型糖尿病患者發生脂肪肝是由于胰島素缺乏，血漿脂蛋白清除能力降低所致。2型糖尿病患者是由于高胰島素血癥抑制了脂肪酸β氧化，使脂肪沉積在肝細胞引起脂肪肝。

藥物性脂肪肝：胺碘酮、DEAEH等抑制脂肪酸的β氧化并抑制呼吸鏈，導致脂質過氧化發生脂肪肝。另外大劑量使用皮質激素數周后即可使脂肪分解，血漿游離脂肪酸增多，導致脂肪肝。

發病機制

肝臟在脂類代謝、游離脂肪酸的輸入及脂類和脂蛋白的貯存和輸出等方面起著核心作用。多種原因導致的肝臟脂肪沉積，肝細胞脂肪變性，而肥胖和糖尿病者體內普遍存在著胰島素抵抗引起的高胰島素血癥，高胰島素血癥促使血清脂肪酸水平升高，被肝臟攝取的過量脂肪酸在肝臟內形成甘油三酯并在其中堆積，最終導致變性。其中也不能忽視瘦素的作用。另外很多藥物也抑制線粒體的β氧化使細胞內游離的脂肪酸增多，肝細胞對游離脂肪酸的利用也增加，在肝細胞內合成甘油三酯并貯存在肝細胞導致肝臟脂肪沉積。

自由基產生增加，引起脂質過氧化，因為乙醛、游離脂肪酸的增加和甲硫氨酸膽堿的減少均可誘導P450CYP2E1合成增加，同時細胞內游離脂肪酸濃度增加，可促進過氧化物酶的β氧化，產生大量高度活性的自由基，同時某些藥物也可直接抑制呼吸鏈產生自由基，自由基使脂質過氧化，胞膜脂質過產生4-hydroxynonenal（HXN）和malondialde-hyde（MDA），HXN可趨化中性粒細胞產生炎癥，而MDA作用于核因子NF-KB使致炎因子基因表達，釋放出IL-8、ICAM-1、TNF-ɑ等，同時HXN和MDA均可與細胞內其他蛋白質發生交聯，形成Mallory小體，二者又可激活貯脂細胞，促進膠原纖維的合成，形成纖維化甚至肝硬化。

臨床診斷

臨床表現：輕度非酒精性脂肪性肝病多無臨床癥狀，僅在體檢時發現，約有25%的非酒精性脂肪性肝病患者有輕度的乏力，中、重度非酒精性脂肪性肝病患者可出現慢性肝炎的表現如乏力，肝區隱痛不適，腹脹，多數有肝腫大，可伴有脾腫大^［3］，且脾腫大程度與肝細胞脂肪沉積的程度成正相關。研究者推測這種脾腫大與肝細胞脂肪沉積引起的肝竇阻力增大、門脈壓力升高有關系。少數患者由于脂肪大量浸潤肝包膜膨脹牽引肝韌帶或脂肪囊腫破裂的炎癥，可有右上腹劇烈疼痛和壓痛，甚至發熱、白細胞增多等炎性表現。

病理改變：大多數非酒精性脂肪性肝病患者肝臟增大，觸之比正常肝臟硬，肝細胞內有大型胞漿巨囊脂肪泡，把肝細胞核推擠到胞膜邊緣造成肝細胞腫脹，大多數脂肪浸潤分布于小葉中央區，有的伴有肝細胞壞死、瘀膽或纖維化形成。隨著病情進展而分為肝細胞的脂肪變性、壞死、炎細胞浸潤和Mallory小體形成、甚至有纖維化和假小葉形成。

實驗室檢查：輕度非酒精性脂肪性肝病可無明顯異常，中、重度脂肪肝90%以上患者血清谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶升高。也有堿性磷酸酶、r-谷氨酰轉肽酶異常，血清膽紅素可輕度，常伴有脂類代謝和糖類代謝異常，但肝臟穿刺活檢證實的非酒精性脂肪性肝病僅有20%～30%患者有上述1項或兩項以上異常，故實驗室檢查不能準確反映病變程度。

超聲檢查：B超對脂肪肝的診斷如出現肝臟近場回升增強，且高于腎臟，而遠場回聲衰減，肝內管狀結構顯示不清楚，特別是伴有肝臟大時可考慮診斷為脂肪肝。按回聲衰減程度不同可將脂肪肝分3度：①輕度：近場回聲增強，遠場回聲衰減不明顯，肝內管狀結構可辨認。②中度：近場回聲增強，遠場回聲衰減，后方管狀結構走行模糊。③重度：近場回聲明顯增強，遠場回聲衰減明顯甚至無回聲區，輪廓不清，管狀結構難以辨認。

CT檢查：CT診斷脂肪肝的標準為，肝臟密度普遍低于脾臟，肝/脾CT比值小于1，但存在假陽性和假陰性的可能性。詳細的臨床資料和相關的實驗室檢查可彌補影像學檢查的不足。

治 療

祛除病因，治療原發病：祛除病因是預防和治療的最基本措施，應針對不同病因進行治療。肥胖性脂肪肝給予合理的飲食和減肥包括適當的運動如步行、慢跑、健身操等。糖尿病患者應進行合理、科學的減肥和正確的藥物治療。藥物性脂肪肝撤除用藥，病毒性肝炎所致脂肪肝用抗病毒藥物治療。

肝保護劑：①易善復：是從大豆中提取的高純度多烯磷脂酰膽堿，其含有人體不能合成的必需磷脂（EPC）。EPC能對受損的肝細胞進行修復，從而增加膜的流動性和穩定性。且可使中性脂肪和膽固醇轉化而容易代謝。促進肝內沉積的脂肪消退，阻止肝臟炎癥，恢復肝功能^［4］。②熊去氧膽酸：有類似膽固醇樹脂消膽胺的作用，可降血脂并能穩定肝細胞膜和抑制單核細胞產生細胞因子，從而減輕肝細胞浸潤，保護肝細胞。對脂肪肝患者有治療作用。③凱西萊：一種含有游離硫基的甘氨酸衍生物，具有降低肝細胞ATP酶的活性，提高肝細胞ATP含量，恢復電子傳遞功能，改善肝細胞結構和功能。抑制肝細胞線粒體過氧化物脂質形成，從而保護肝細胞膜，促進肝細胞修復和再生，通過維護肝細胞內谷胱甘肽含量，防止甘油三酯在體內積聚，進而減少肝臟的脂質積^［5］。

降脂藥的應用：許多降脂藥可驅使血脂集中于肝臟進行代謝，使脂質貯集于肝內并損害肝臟。有高血壓及糖尿病的脂肪肝患者應在醫生指導下進行。血脂康是天然他汀，含有羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑并含有多種必需氨基酸和不飽和脂肪酸。有報道稱血脂康治療NAFLD和并高脂血癥48例，安全有效^［6］。但Maddrelg教授對他汀藥物引起肝損害現象進行了評價，而且有動物實驗表明他汀藥物可引起肝壞死^［7］。因此用他汀類藥物要慎重。

中醫中藥治療：中醫認為NAFLD的常見誘因為飲食不節，過食肥甘厚味、情志刺激。臨床上多采用疏肝健脾，祛痰化濕，活血化瘀，滋陰補腎法。

預 后

大多數非酒精性脂肪性肝病經過正規系統治療后，預后良好。但是對于肝功能反復不正常的患者應予以重視。

參考文獻

1 裴強，王曉素，王憲波.非酒精性脂肪性肝炎發病機制的研究進展［J］.臨床肝膽病雜志，2008，24（4）：304.

2 龐淑珍，吳愛華，蔡中起.非酒精性脂肪肝研究進展［J］.臨床肝膽病雜志，2008，24（1）：71.

3 楊雨田，楊悅婭.脂肪肝的門診調查與臨床分析［J］.臨床肝膽病雜志，2002，18（2）：107-108.

4 朱建紅，朱起貴.非酒精性脂肪性肝病防治的研究進展［J］.臨床肝膽病雜志，2008，24（6）：470.

5 方繼偉，范建高.非酒精性脂肪肝的治療現狀［J］.中華肝臟病雜志，2003，11（2）：120-122.

6 陳黎，涂燕云，林海，等.血脂康治療NAFLD病合并高脂血癥48例［J］.中西醫結合肝病雜志，2006，16（2）：112.

7 第57屆美國肝病學會年會紀要［J］.中華肝臟病雜志，2006，14（12）：949.