胃腸間質瘤的臨床診療進展

關鍵詞 胃腸間質瘤 診療進展

doi:10.3969/j.issn.1007-614x.2012.07.016

1983年美國紐約州立大學的病理學專家Mazur和Clark在研究胃腸腫瘤時，發現有些腫瘤既沒有平滑肌特征，也沒有施萬細胞的特征，為區分不同類型的胃腸非上皮組織來源的腫瘤，率先提出“胃間質瘤”的概念。1998年，日本大阪大學醫學院Hirota等報告提出GIST含有活化的c-kit突變，并且發現其在發病機制中起關鍵作用，免疫組化顯示GIST對CD34和CD117呈陽性反應，至此，GIST的診斷進入標準化階段。目前比較公認的胃腸道間質瘤(GIST)的定義為：GIST是胃腸道除平滑肌腫瘤、神經鞘瘤及神經纖維瘤以外，富于表達CD117的梭形、上皮樣或多形性細胞的間葉源性腫瘤，起源于向Cajal間質細胞分化的未定形的間充質細胞［1］。大約60%發生在胃，25%發生在小腸，10%發生在回腸和直腸，其余發生在消化道的其他部位。

流行病學及臨床特點

世界范圍內的的發病情況仍缺乏研究，就其發病因素及致瘤因素所知甚少。消化道出血是最常見的癥狀，但無癥狀或偶發患者也可占20%左右。病變常發生于胃和小腸，而術后復發及轉移常局限于腹腔，表現為肝轉移及腹腔播散轉移，即使很晚期的患者，也很少發生腹腔外轉移，同樣，淋巴結轉移也十分罕見［2］。

影像學的診斷評價

CT是目前診斷的首選方法，其速度快，分辨率高，能直接反應腫瘤發生的部位、生長方式、瘤灶的大小、形態、有無分葉、密度、均勻性、強化程度、邊界、輪廓、胃腸道壁是否增厚及增厚程度、臨近結構有無侵犯及周圍腹膜、淋巴結和其他器官轉移，因此CT是臨床對腫瘤的分級、設計治療和估價預后的主要方法。

內鏡是術前診斷的另一標準方法，對于診斷黏膜下腫瘤特別有價值，有助于腫瘤的早期發現，然而內鏡活檢可能無法獲得足夠的組織進行確診，并且存在空腸、回腸盲區這一缺點。

腹部超聲具有無創、快速、廉價等優勢，通常作為腹部疾病的一線診斷方法，GIST的超聲表現差異很大，目前這方面研究報道很少。

其他如PET-CT、MRI等，也可在特定情況下幫助診斷，合理選擇檢查方式，對預后影響意義重大。

GIST的良惡性分級標準

GIST具有非定向分化的特征，其生物學行為和良惡性難以確定。良惡性GIST的發病率在臨床上無明顯差異，良性切除不徹底仍可能復發，首選常規形態符合GIST的診斷要點，CD117和CD34陽性，actin和S-100陰性，排除平滑肌源性和神經源性腫瘤后，參考美國國立衛生署(NIH)制定的有關GIST風險分級標準及WHO分類，根據腫瘤大小、核分裂像數、壞死及細胞密集程度分為極低度、低度、中度、和高度4個級別：①腫瘤直徑＜2cm，核分裂像≤5/50高倍視野(HPF)為極低度危險；②腫瘤直徑2～5cm，核分裂像≤5/50HPF為低度危險；③腫瘤直徑5～10cm，核分裂像＜5/50HPF或腫瘤直徑5～10cm，核分裂像6～10/50HPF為中度危險；④腫瘤直徑＞5cm，核分裂像＞5/50HPF或腫瘤直徑＞10cm，核分裂像＞10/50HPF為高度危險，無論腫瘤大小，一旦破裂均歸為高度危險［3］。

GIST的外科治療

GIST的外科治療合理化：手術切除是治療GIST的惟一有效根治手段［4］。切除范圍應根據腫瘤部位而定，總體上因遵循非擴大手術原則，2004年ESMO研討會建議GIST擴大切除，不能使患者受益，強調不推薦術前活檢，避免腫瘤破裂、出血、腹腔種植、針道轉移。完整切除是手術追求的目標，因為這將直接影響到預后，2007年重新修訂的NCCN指南確定手術目的應包括獲得切緣陰性，但是否是鏡下切緣陰性仍存爭議，在手術過程中必須遵循無瘤原則，避免發生瘤體破裂，應仔細操作，保證假被膜的完整，即手術過程中盡量不觸碰腫瘤，且避免過度翻動胃壁、腸管及系膜，行非接觸性手術切除，術中可根據腫瘤大小、有無壞死及外侵黏連，判斷并決定是行局部切除、楔形切除還是行整塊切除。

聯合臟器切除：如果GIST已侵犯或浸潤鄰近器官，為能夠完整切除腫瘤并避免勉強分離造成腫瘤破裂，聯合多臟器切除是有必要的［5］。但術前須確認有無腹腔播散或遠處轉移，若GIST已發生腹腔播散或遠處轉移，聯合臟器切除將毫無意義。高度惡性的GIST容易發生遠處轉移，超過半數的患者有不止一處的轉移，鑒于GIST對放療和化療都不敏感，對術后發生的肝和肺轉移灶原則上應該積極切除，特別是當轉移灶是孤立的、發生轉移距首次手術時間較長時。

腹腔鏡治療：關于腹腔鏡手術治療GIST的適應癥曾有爭議，既往NCCN及歐洲臨床腫瘤年會(ESMO)曾認為腹腔鏡手術最好用于腫瘤直徑＜2cm，腔內生長的GIST，但是近年的NCCN和ESMO指南認為應該嚴格遵循惡性腫瘤的手術操作原則，＜5cm的腫瘤可通過腹腔鏡手術治療，更大的腫瘤可通過腹腔鏡輔助的方式進行手術治療，盛京醫院對胃間質瘤腹腔鏡治療后，提出手術適應癥為：影像學檢查提示腫瘤邊界清楚、質地均勻、直徑≤6cm(腔內型)或＞6cm(腔外型)、無胃周圍侵犯、或雖有胃周局部侵犯，但仍可整塊切除者。總的原則是：操作輕柔、完整切除、盡量多保留正常組織、保證切緣陰性，減少手術污染包括標本取出過程中污染，避免胃腔狹窄［6］。而對于小腸間質瘤行腹腔鏡輔助小腸切除或全腹腔鏡小腸切除，是小腸理想的切除方式，總之隨著腹腔鏡手術手術技術的提高，其必然成為GIST的手術治療的重要選擇方式。

復發、轉移的治療

2002年以前，發生復發、轉移的GIST幾乎沒有有效的治療手段，隨著研究的深入及分子靶向治療藥物的出現，GIST的復發轉移的治療模式發生革命性轉變。手術治療的意義在于對于單發或部分多發腫瘤經新輔助治療后手術可完整切除病灶，對于靶向治療后部分進展的復發性GIST，手術可以切除進展的病灶，殘留仍可行伊馬替尼治療，對于出現嚴重并發癥者，如穿孔、出血、梗阻，手術治療可提高人生存質量，搶救患者生命。再手術的原則與初次手術相同，但由于解剖的變異，炎性反應所造成的廣泛黏連，腫瘤組織與正常組織間隙消失，臟器的部分缺損及創面的廣泛出血給在手術增加極大的難度和風險，伊馬替尼仍是復發和轉移性GIST治療的金標準［7］，單用伊馬替尼400mg/日治療，部分緩解率可達45%，30%的患者可取得病情穩定的效果，2年存活率近70%，總生存期在57個月，這些患者的自然病程，中位生存期僅15個月。舒尼替尼是NCCN和ESMO指南推薦目前惟一作為二線治療藥物，用于伊馬替尼治療失敗的GIST患者的酪氨酸激酶抑制劑。

分子靶向治療

甲磺酸伊馬替尼的問世使得GIST治療進入了分子靶向的時代，建立了未來藥物治療的一種發展模式。甲磺酸伊馬替尼是一種酪氨酸激酶抑制劑，是新一類抑制細胞增殖的藥物，只對ab1酪氨酸激酶、c-Kit、血小板來源的生長因子受體(PDGFR)等具有高度抑制作用與高度選擇性［8］。而GIST的發生主要是由于c-Kit突變導致酪氨酸激酶失控性激活，引起腫瘤細胞增殖，抑制細胞凋亡。甲磺酸伊馬替尼可以結合c-Kit的胞質內酪氨酸激酶功能區的ATP結合位點，阻斷磷酸基團由ATP向蛋白質底物酪氨酸殘基的轉移，抑制c-Kit酪氨酸磷酸化，導致細胞增殖的抑制和凋亡的恢復。目前GIST的最大治療進展是伊馬替尼的應用已從單純藥物治療的模式向與外科治療有機結合，聯合應用的方向轉變。美國的Z9001研究還是歐洲的62024研究均已證實術后輔助靶向治療的有效性，因此NCCN指南已開始推薦術后輔助治療。目前已公認基因突變類型與藥物療效有關，外顯子11對伊馬替尼療效好，面外顯子9則對舒尼替尼(sunitinib)效果好。但對少見的外顯出子13、17突變則不推薦輔助治療，伊馬替尼治療后是否達到降期目的，其評價方法是PET-CT掃描，一般在應用伊馬替尼4～12個月后，對于某些高危病例，腫瘤直徑＞5cm，核分裂像＞5個/50個高倍視野，有出血，壞死的病例，應該采取伊馬替尼輔助治療1～2年，而對于小腸部位，術中破潰者更就采取術后輔助治療。

總之，GIST作為一種概念上的較新的腫瘤類型，許多問題仍待研究，早發現、早診斷及早治療才能真正提高GIST的治療效果，相信隨著對胃腸間質瘤的認識不斷加深，診斷治療的不斷完善，GIST的預后也將進一步改善。

參考文獻

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3 沈旺，王新允，鄭海燕，等.胃腸道及胃腸外間質瘤臨床病理性特點分析［J］.實用腫瘤雜志，2011，31(8):693-695.

4 Bilimoria M M，Holtz D J，Mirza N Q，et al.Tumor volume as a prognostic factor for sarcomatosis［J］.Cancer，2002，94(9):2441-2446.

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8 Schindler T，Bornmann W，Pellicena P，et al.Structural mechanism for STI571 inhibition of abelson tyrosine kinase［J］.Science，2000，289(5468):1938-1942.