代謝綜合征與脂肪因子的聯系

關鍵詞 代謝綜合征 脂肪因子 綜述

doi:10.3969/j.issn.1007-614x.2012.07.019

代謝綜合征(MS)是由于長期胰島素抵抗(IR)和高胰島素血癥所引發的一系列密切相關的異常臨床表現。脂肪組織能夠以旁分泌、自分泌和遠距分泌方式產生生物活性因子或因子樣分子，稱為脂肪因子。目前的研究表明：這些脂肪因子通過影響胰島素敏感性、血壓水平、內皮功能、纖溶活動及炎性反應，參與機體多種重要病理生理過程，因此對已發現的脂肪因子的功能進行深入研究將對認識代謝綜合征的發病機制有重要幫助。以下將對其中幾種研究比較深入的脂肪因子做一綜述。

瘦素(Leptin)

瘦素是由ob基因編碼、脂肪細胞分泌的分泌型蛋白質，有調節體脂及能量平衡的作用。瘦素的表達和分泌量與脂肪含量及肥胖程度相關，飽食、肥胖、胰島素、糖皮質激素、急性感染、TNF-α、IL-1能增加瘦素水平，而禁食、冷刺激、β腎上腺激動劑、睪丸激素可降低其表達水平。Leptin直接或通過下丘腦-交感神經軸抑制食欲，減少食物攝入，增加熱量消耗，激活骨骼肌細胞AMPK，抑制乙酰輔酶A羧化酶(ACC)加強脂肪酸分解，抑制脂肪合成過程［1］。肥胖小鼠(ob/ob小鼠)由于瘦素缺陷僅表現為單純肥胖而不伴有糖尿病，但人類肥胖者瘦素水平卻是增加的，現在認為可能存在瘦素抵抗現象。而研究表明，有可能造成瘦素抵抗的原因是因為細胞因子信號抑制3(SOCS-3)表達增加，蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)的功能異常［2］。肥胖患者普遍存在瘦素抵抗。瘦素可以直接作用于胰島β細胞，減少胰島素分泌。人類可溶性瘦素受體(sOB-R)是血液中主要的瘦素結合蛋白，它可抑制瘦素與膜受體的結合而抑制瘦素的效應［3］。

抵抗素(Resistin)

抵抗素是一種由脂肪細胞特異性分泌的引起IR的富含半胱氨酸的多肽物質。抵抗素可以通過直接或間接作用于骨骼肌和脂肪組織而影響胰島素的作用。肥胖患者體內抵抗素高表達時可引起血脂代謝異常，骨骼肌胰島素敏感性降低，從而引起高胰島素血癥和高甘油三酯血癥［4］。但值得注意的是，雖然2型糖尿病患者抵抗素水平顯著升高，但其與胰島素抵抗、肥胖或高脂血癥指標之間關系尚缺乏較為明確的結論。

脂聯素

脂聯素是一種主要由脂肪組織分泌的重要激素，與肥胖、胰島素抵抗、糖尿病以及心血管疾病關系密切。血漿脂聯素水平與腰圍、內臟脂肪面積、血清甘油三酯水平、空腹血糖和胰島素水平以及收縮壓和舒張壓呈負相關，而與HDL水平呈正相關［5］。脂聯素受體AdipoR1主要表達于骨骼肌，而AdipoR2主要表達于肝臟。脂聯素能增強胰島素受體底物IRS-1相關PI3K的激活，增加骨骼肌胰島素刺激的Akt磷酸化，抑制乙酰輔酶A羧化酶從而增加組織脂肪氧化，減少肝、骨骼肌細胞甘油三酯、游離脂肪酸(FFA)含量及循環中FFA水平，協同瘦素降脂效應［6］。現在一般認為低脂聯素血癥是代謝綜合征的標志之一，其功能的缺失將影響到組織細胞代謝穩態，因而，對脂聯素及其受體的研究將是代謝綜合征診斷和治療的新靶點。

TNF-α

炎性細胞因子TNF-α在脂類代謝、凝血、胰島素抵抗及血管內皮功能等諸方面有著重要的作用。TNF-α除了可由炎性細胞產生之外，脂肪組織也是其重要來源，且其表達在肥胖的患者及小鼠模型的脂肪組織中顯著增加。在具有胰島素抵抗的遺傳性肥胖模型小鼠的脂肪組織中，TNF-α的基因表達可增加到10倍，且投予TNF-α的中和抗體可改善胰島素抵抗。在基因敲除小鼠的實驗中，證明TNF-α參與作為2型糖尿病原因的胰島素抵抗的形成［7］。組織TNF-α的釋放可受多種機制調節，而TNF-α也通過多種作用機制影響胰島素的敏感性。TNF-α主要通過以下幾種途徑影響胰島素信號傳導：①通過介導胰島素受體底物的絲氨酸磷酸化從而抑制IRS-1的酪氨酸磷酸化［8］；②通過caspase和蛋白酶體途徑引起Akt蛋白降解，減弱脂肪組織中胰島素的Akt信號通路［9］；③通過抑制人脂肪組織CIDEA的表達，調節脂質代謝和代謝綜合征的病理過程［10］；④通過下調脂肪細胞中多種重要的信號分子或蛋白表達，如IRS-1、GLUT4、過氧化物增殖因子受體-γ(PPAR)、脂肪小體包被蛋白(perilipin)和脂聯素等［11］。

白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)

炎性細胞因子IL-6，即使在人體其他臟器沒有炎癥時，也可由脂肪組織分泌。目前，對于IL-6與胰島素的確切關系還沒有定論，其可能直接參與誘導胰島素抵抗發生，也可能只是繼發性表達改變，既而又影響代謝平衡。脂肪組織是血循環中IL-6的重要來源，肥胖患者血循環中IL-6水平升高，與體重指數(BMI)呈正相關，并隨體重減輕而下降。IL-6的作用具有細胞或組織特異性，IL-6能夠增強骨骼肌組織胰島素敏感性［12］。

組織纖維蛋白溶酶原激活物的抑制物質-1(PAI-1)

PAI-1是纖溶系統的主要生理抑制物，在肥胖和2型糖尿病患者出現高胰島素血癥時PAI-1同時增高。對于胰島素是否能夠誘導PAI-1的表達，目前存在較多的爭議。研究顯示，PAI-1增加可使纖溶酶活性下降，使肥胖者機體處于血栓栓子高活性狀態，是心血管疾病的重要危險因素［13］。

近年來通過脂肪因子的發現，使人們認識到脂肪組織不僅是單純作為能量儲存的器官，更是一個極其重要的內分泌系統。另外，肥胖癥在世界范圍的流行導致糖尿病及心血管疾病的發病急劇增加，也迫使我們認真審視脂肪因子的病理學作用。因此，深入研究脂肪細胞分泌的這一系列活性因子，不僅有助于了解脂肪組織在機體代謝動態平衡中的中心作用，而且對于闡明肥胖與代謝綜合征諸多病理生理過程的關聯，以及研究新的代謝性疾病的診斷、治療方法極為重要。

參考文獻

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