多種核苷(酸)類似物治療失代償期乙型肝炎肝硬化的病毒學應答

摘 要 目的：觀察多種核苷(酸)類似物治療失代償期乙肝肝硬化的病毒學應答。方法：失代償期乙肝肝硬化患者90例，隨機分為3組，分別口服恩替卡韋(ETV)、阿德福韋酯(ADV)、拉米夫定(LAM)治療48周，檢測不同時間點HBVDNA、HBV標志物、耐藥情況。結果：4、8、12、24、48周ETV組HBVDNA水平均低于ADV和LAM組，差異有統計學意義(P＜0.05)。4、8、12、24、48周，ADV、LAM組HBVDNA水平差異無統計學意義(P＞0.05)。24、48周時，ETV組HBVDNA陰轉率分別為93.3%、96.7%，高于ADV、LAM組，差異有統計學意義(P＜0.05)，ADV和LAM組兩組差異均無統計學意義(P＞0.05)。48周時，3組YMDD變異率、HBeAg陰轉率、HBeAg血清學轉換率的差異均無統計學意義(P＞0.05)。結論：核苷(酸)類似物治療失代償期乙肝肝硬化，可有效抑制HBVDNA，安全性好。ETV強效抑制病毒，優于ADV、LAM，ADV、LAM抗病毒治療48周，療效相似。

關鍵詞 肝炎病毒 乙型 肝硬化 核苷(酸)類似物 抗病毒治療

doi:10.3969/j.issn.1007-614x.2012.07.078

拉米夫定(LAM)可抑制病毒，改善肝功能［1］，長期使用易耐藥，阿德福韋酯(ADV)起效慢，對HBV野生株及耐藥株均有抑制作用［2］，恩替卡韋(ETV)在失代償期肝硬化報道不多，本研究對失代償期乙肝肝硬化患者應用ETV、LAM、ADV進行頭對頭的比較，觀察48周內病毒學應答、耐藥發生及安全性。

資料與方法

2009年1月～2011年9月收治的乙型肝炎肝硬化失代償期患者，診斷符合《慢性乙型肝炎防治指南》中的診斷標準［3］，均未接受抗病毒治療，HBVDNA≥500IU/ml，除外原發性肝癌及其他原因(酒精性、免疫性、代謝性及其他病毒感染)引起的肝硬化。

治療及檢測方法：90例患者按隨機數字表法隨機分為3組，在簽署知情同意書的基礎上分別服用ETV 0.5mg/日(博路定)，ADV 10mg/日(名正)，LAM 100mg/日(賀普丁)，療程48周，若出現病毒學反彈，則根據基因型耐藥檢測加用藥物。檢測方法：HBVDNA采用實時熒光定量PCR檢測。HBVDNA陰轉為＜500IU/ml；HBV標志物檢測采用酶聯免疫吸附試驗；肝腎功能：采用全自動生化分析儀及配套試劑。

觀察指標：基線及4、8、12、24、48周的HBVDNA水平、HBV標志物、肝腎功能、Child-Pugh評分。

統計學處理：用SPSS16.0軟件進行分析，計量資料用(X±S)表示，率的比較采用X²檢驗，計數資料采用t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

一般資料：90例患者中，男72例，女18例，年齡30～73歲，平均47.5±9.7歲，患者HBVDNA均為陽性。3組在性別、年齡、HBVDNA水平、Child-Pugh評分等方面均具有可比性(P＞0.05)。

HBVDNA水平變化：4、8、12、24、48周時，3組兩兩比較(LSD法)，ETV組的HBVDNA水平均低于ADV、LAM組(P=0.000，0.001；P=0.000，0.000；0.000，0.000；0.000，0.001；0.000，0.023)，而ADV、LAM組差異無統計學意義(P=0.124；0.278；0.552；0.636；0.103)。見表1。

HBVDNA陰轉率、YMDD變異、HBeAg血清學轉換情況：治療24、48周時，ETV組的HBVDNA陰轉率分別為93.3%、96.7%，均高于ADV組(60.0%、63.3%)和LAM組(66.7%、70.0%)，差異有統計學意義(P＜0.05)，ADV、LAM組間差異無統計學意義(P＞0.05)。48周時，ETV、ADV、LAM組的YMDD變異例數分別為0、0、2，HBeAg血清學轉換例數分別為3/8、2/7、2/7，3組間差異均無統計學意義(P＞0.05)。

病毒變異：ETV組、ADV組無耐藥發生，LAM治療組2例耐藥，1例基因耐藥，1例表現為臨床耐藥。

安全性和耐受性：3組均顯示耐受良好，未發生與藥物相關的嚴重不良反應，安全性好。

討 論

HBVDNA水平是肝硬化最重要的危險因素和預測因子［4］，國內外已達成共識，對失代償期乙肝肝硬化患者，只要HBVDNA陽性，即應抗病毒治療。失代償期肝硬化禁用干擾素，抗病毒均用核苷(酸)類似物。LAM長期服用易病毒變異的問題，ADV常用于LAM耐藥的患者，有潛在腎毒性，ETV具有強效抑制病毒，選擇性抑制HBVDNA多聚酶的啟動，進而抑制前基因組mRNA逆轉錄酶負鏈及正鏈的合成，具有高基因耐藥屏障，長期服用耐藥率極低。

本研究表明，ETV抗病毒效果顯著，在第4、8、12、24、48周HBVDNA水平與LAM組、ADV組相比有大幅度下降，抑制HBVDNA效果均優于LAM、ADV。24周時，ETV組的大多數患者出現HBVDNA陰轉，48周時仍有很高的HBVDNA陰轉率，顯著高于ADV和LAM組。

LAM和ADV比較，4、8周時，兩者的HBVDNA水平相似，這可能與兩組基線HBVDNA水平較低，兩組HBVDNA均有下降，但兩組下降幅度尚達不到有統計學意義。隨后的12、24、48周，ADV、LAM的HBVDNA結果均顯示兩者抗病毒作用相似，這與楊清等的研究一致［5］。

本研究還顯示，治療48周，ETV、ADV組無病毒變異，LAM組有2例YMDD變異，加用ADV，但3組差異無統計學意義；HBeAg血清學轉換率的差異均無統計學意義，上述可能與本研究樣本量及入組的HBeAg陽性患者較少有關，需加大樣本量，延長觀察時間進一步觀察。48周內無明顯不良反應，無嚴重腎功能損害，說明ETV、LAM、ADV安全性好。

總之，核苷(酸)類似物可有效抑制HBVDNA復制，安全性好，ETV強效、快速抑制HBVDNA至不可測水平，抗病毒作用優于ADV、LAM，而ADV、LAM治療48周抑制HBVDNA作用相似。

參考文獻

1 Hann HW，Fontana RJ，Wright T，et al.A United States compassionate use study of lamivudine treatment in nontransplantation candidates with decompensated hepatitis B virus-related cirrhosis［J］.Liver Transpl，2003，9:49-56.

2 Zoulim F，Parvaz P，Marcellin P，et al.Adefovir dipvoxil is effective for the treatment of cirrhotic patients with lamivudine failure［J］.Liver Int，2009，29:420-426.

3 中華醫學會肝病學分會和感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南［J］.實用肝臟病學雜志，2006，9(1):8-18.

4 Iloeje UH，Yang HI，Su J，et al.Predicting cirrhosis risk based on the level of circulating hepatitis B viral load［J］.Gastroenterology，2006，130(3):678-686.

5 楊清，龔作炯，胡丹鳳.阿德福韋酯和拉米夫定治療乙型肝炎肝硬化失代償期的臨床觀察［J］.中華肝臟病雜志，2007，15(11):821-824.