3,3′,5,5′-四甲基聯苯胺的合成研究

摘 要:以2，6-二甲基苯胺起始原料，經過碘化、偶聯反應合成了3，3′，5，5′-四甲基聯苯胺，2步反應總收率63.49%。產品經1HNMR表征。該方法具有操作簡單、成本低、步驟少等優點，適合工業化生產。

關鍵詞:2，6-二甲基苯胺 碘化 偶聯 3，3′，5，5′-四甲基聯苯胺

中圖分類號:TQ文獻標識碼:A文章編號:1674-098X(2012)04(b)-0230-01

3，3′，5，5′-四甲基聯苯胺是一種新型安全的色原試劑，與傳統的色原試劑如聯苯胺、鄰聯甲苯胺及鄰苯二胺等相比較，具有檢測靈敏度高、穩定性好等優點，而且使用安全，無致癌、致突變作用。目前3，3′，5，5′-四甲基聯苯胺已在逐步取代強致癌物聯苯胺和其他致癌性的聯苯胺衍生物，應用于臨床化驗、法醫檢驗、刑事偵破及環境監測領域。尤其在臨床生化檢驗方面，3，3′，5，5′-四甲基聯苯胺作為過氧化酶的新底物，在酶免疫分析法(EIA)和酶聯免疫吸附檢驗法(ELISA)中獲得了廣泛的應用。但是其價格昂貴，因此研究它的合成方法具有非常重要的意義。

目前，國內外關于3，3′，5，5′-四甲基聯苯胺的合成研究有一些報道。綜合國內外文獻報道的情況，其合成方法主要有:(1)廖聯安[1]等報道以2，6-二甲基苯胺為原料，經過酰化、溴化、去保護和偶聯制得3，3′，5，5′-四甲基聯苯胺，總產率16%;(2)路文超[2]等報道以2，6-二甲基苯胺為原料，以四水合硫酸鈰經氧化偶聯反應制得3，3′，5，5′-四甲基聯苯胺，收率20%;(3)黃斌[3]等報道以2，6-二甲基苯胺為原料，經過成鹽、溴化、水解和偶聯制得3，3′，5，5′-四甲基聯苯胺，收率43.56%。

以上方法都存在收率不高，產品分離困難等缺點。筆者從原料來源、工業可操作性、收率和成本等因素出發，選擇2，6-二甲基苯胺為原料，經過碘化反應得到4-碘-2，6-二甲基苯胺，然后在Pd/C催化作用下，以甲酰肼為還原劑，還原偶聯合成3，3′，5，5′-四甲基聯苯胺。該路線具有工藝簡單、反應步驟少、收率高等優點，適合工業化生產。

本文采用的合成路線如圖1。

1 實驗部分

1.1 儀器和試劑

儀器:X4型顯微熔點測定儀(溫度計未校正，上海金鵬分析儀器有限公司)，Brucker 300M核磁共振儀。

試劑:2，6-二甲基苯胺、碘化鉀、碘酸鉀、氫氧化鈉，鹽酸、Pd/C(5%)、水合肼(85%)、甲醇、甲酸、乙酸乙酯、石油醚、正己烷等(以上試劑均為市售分析純)。

1.2 4-碘-2，6-甲基苯胺(1)的合成

在250ml三頸瓶中，加入2，6-二甲基苯胺(11.2g，92.6mmol)、碘化鉀(10.3g，62mmol)、碘酸鉀(6.6g，31mmol)，再加入25ml甲醇、100ml水，攪拌。冰浴下緩慢滴加2N鹽酸溶液50ml，滴加時間約1小時，升溫至室溫繼續攪拌反應，TLC監測反應進程。反應結束后，依次加入硫代硫酸鈉溶液、氫氧化鈉溶液，調pH 10-11。再用乙酸乙酯萃取(3×150ml)，合并有機層，用飽和氯化鈉水溶液洗滌(2×100ml)，有機層用無水硫酸鈉干燥，減壓脫溶，得棕色油狀物。用100ml正己烷進行重結晶，得白色針狀晶體15.6g，產率68.2%。m.p48～49℃(文獻[3]值47.3～48℃);1HNMR(300MHz，CDCl3)，δ:2.18(s，6H)，3.43(br，2H)，7.02(s，2H)。

1.3 3，3′，5，5′-四甲基聯苯胺(2)的合成

100ml三頸瓶中，依次加入50ml10%氫氧化鈉水溶液、甲酸(1.61g，35mmol)，水合肼(1.75g，35mmol)，0.5g 5% Pd/C。室溫攪拌20min，加入1(12.35g，50 mmol)，80 ℃攪拌反應4 h，TLC監測反應進程(展開劑;V(石油醚):V(乙酸乙酯)=4∶1)。反應結束，趁熱過濾，濾液冷卻，用二氯甲烷(2×50ml)萃取，有機層用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸干。往殘留物中，加入20ml石油醚，攪拌，冷卻，固體析出。過濾，少量石油醚洗，濾餅烘干，得5.56g淺黃色固體，收率93.1%，m.p.167～168℃(文獻[1]值，m.p.168～169℃);1HNMR(300MHz，CDCl3)，δ:2.32(s，12H)，3.61(br， 4H)，7.23(s，4H)。

2 結果與討論

2.1 碘化反應

由于2，6-二甲基苯胺環上的電子云密度大，親電取代反應活性高。本文參照文獻的方法[4]，以碘化鉀和碘酸鉀為碘化劑，在酸性條件下室溫下反應，直接碘化。反應條件溫和，收率高，后處理簡單。

2.2 偶聯反應

芳基鹵化物的偶聯反應，是合成聯苯化合物的重要方法。其中，用鈀催化的鹵代芳烴的偶聯反應具有一些獨特的優點，比如反應溫和、產品分離容易等。目前報道的以2，6-二甲基-4-溴苯胺為底物的還原偶聯方法，主要是以Pd/C為催化劑，甲酸鈉為還原劑，十六烷基三甲基溴化銨(CATB)為相轉移催化劑，在氫氧化鈉中回流反應得到，但是該方法存在反應時間長、收率不高等缺點。

本文中以得到的中間體4-碘-2，6-二甲基苯胺1為底物，參照文獻，Pd/C為催化劑，水合肼和甲酸為還原劑，反應時間短，后處理簡單，收率高。

3 結語

本文以2，6-二甲基苯胺起始原料，經過碘化、偶聯兩步反應合成了3，3′，5，5′-四甲基聯苯胺，2步反應總收率63.49%。產品經1HNMR表征。該方法具有操作簡單、成本低等優點，適合工業化生產。

參考文獻

[1]廖聯安，郭奇珍.3，3′，5，5′-四甲基聯苯胺的合成[J].中國醫藥工業雜志，1998.

[2]黃斌，陽軍，沈華平，等.3，3′，5，5′-四甲基聯苯胺的合成研究.精細與專用化學品，2011.

[3]朱雯芳，喬江彬，卓廣瀾.鈀碳催化下以甲酰肼為還原劑的鹵代芳烴還原偶聯反應研究[J].有機化學，2008.