重組人血管內(nèi)皮抑素治療惡性胸腹腔積液的臨床研究

惡性胸腹腔積液是晚期惡性腫瘤的常見并發(fā)癥，往往預(yù)示患者預(yù)后不良，局部治療一直是控制惡性胸腹腔積液的主要手段，但療效不理想，治療后復(fù)發(fā)較快，并伴有不同程度的不良反應(yīng)，對晚期腫瘤患者的生活質(zhì)量造成一定的影響，故有必要探索新的治療方法。嘗試采用胸腹腔內(nèi)給予重組人血管內(nèi)皮抑素注射液(恩度)聯(lián)合化療藥物治療惡性胸腹水，以探討其可行性、安全性、近期療效。

資料與方法

2009年5月～2011年5月收治惡性胸腹腔積液患者84例，均經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查確診，并簽署知情同意書，其中男51例，女33例；年齡31～82歲，中位年齡65歲；胸水48例，腹水36例，胸水分別由肺癌30例，乳腺癌16例，卵巢癌2例所致，腹水分別由胃癌15例，結(jié)直腸癌8例，胰腺癌4例，肝癌3例，卵巢癌6例。預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月，KPS≥40，血常規(guī)、肝腎功及心臟功能基本正常，可耐受局部藥物治療，無主要器官功能障礙。按隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為3組，DDP組、恩度組、聯(lián)合組，每組28例。

治療方法：所有患者均經(jīng)B超定位后行胸、腹腔穿刺置單腔中心靜脈導(dǎo)管，在置管后1～3天內(nèi)盡可能引流胸腹水，記錄引流量。治療方案：DDP組：腔內(nèi)注入DDP 40mg/m2；恩度組：腔內(nèi)注入恩度30mg；聯(lián)合組：腔內(nèi)注入DDP 40mg/m2后，注入恩度30mg。用藥后2小時(shí)內(nèi)每15分鐘變換體位，以利于藥物在胸腹腔內(nèi)廣泛接觸。胸腹腔內(nèi)注藥每周1次，連用2周，每3周1個(gè)周期，連續(xù)至少2個(gè)周期。

療效判斷標(biāo)準(zhǔn)：采用超聲檢測，參照WHO標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)：①完全緩解(CR)：積液消失并至少持續(xù)>4周；②部分緩解(PR)：積液顯著減少50%以上，并持續(xù)>4周；③無效(NC)：積液增加不超過25%或減少＜50%；④進(jìn)展(PD)：積液比治療前增加25%以上且伴有其他進(jìn)展病灶。以CR+PR為有效率(RR)。生活質(zhì)量(QOL)參照Karnofsky評分(KPS)變化評價(jià)，以治療后KPS≥10為QOL改善，變化＜10為QOL穩(wěn)定，減少≥10為QOL降低。按照NCICTC 3.0版標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)不良反應(yīng)，分為0～Ⅳ度。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：采用SPSS 130統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件包，對有關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行X2檢驗(yàn)，P＜005為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

療效：所有患者均較好地完成了治療，并可行客觀療效評價(jià)及安全性評價(jià)。DDP組CR 4例，PR 8例，NC 8例，PD 8例，總有效率4286%；恩度組CR 3例，PR 8例，NC 11例，PD 6例，總有效率3929%；聯(lián)合組CR 7例，PR 15例，NC 3例，PD 3例，總有效率7857%；DDP組與恩度組有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(X2=007，P＞005)；DDP組與聯(lián)合組有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(X2=749，P＜001)；恩度組與聯(lián)合組有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(X2=893，P＜001)。

生活質(zhì)量：當(dāng)前對于晚期惡性腫瘤患者QOL已被列為一個(gè)重要的治療終點(diǎn)指標(biāo)。根據(jù)治療前后KPS評分變化，DDP組QOL改善11例，穩(wěn)定10例，下降7例，改善率3929%；恩度組QOL改善12例，穩(wěn)定10例，下降6例，改善率4286%；聯(lián)合組QOL改善21例，穩(wěn)定4例，下降3例，改善率75%。DDP組與恩度組QOL改善率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(X2=007，P＞005)；DDP組與聯(lián)合組QOL改善率比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(X2=729，P＜001)；恩度組與聯(lián)合組QOL改善率比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(X2=598，P＜005)。

不良反應(yīng)：三組不良反應(yīng)主要以骨髓抑制、惡心、嘔吐、乏力為主，恩度組無明顯不良反應(yīng)，全組未見Ⅲ～Ⅳ度不良反應(yīng)。未見高血壓、心臟疾病、蛋白尿及腎臟損害等不良反應(yīng)。

討 論

惡性胸腹水可影響呼吸、循環(huán)及消化功能，臨床癥狀主要包括呼吸困難、咳嗽、腹脹、腹痛、惡心、嘔吐、乏力、納差及惡液質(zhì)等，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，積極的綜合治療對改善患者預(yù)后有重要意義。目前處理手段主要有利尿、限鹽、穿刺抽液或引流，腔內(nèi)應(yīng)用化療藥物或生物制劑，以及針對原發(fā)病的治療，其中腔內(nèi)化療是目前臨床上治療惡性胸腹腔積液的常用方法，但效果不理想。

1971年Folkman教授首先提出“腫瘤生長依賴于新生血管形成，即血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)的作用”的觀點(diǎn)，奠定了控制腫瘤生長新的理論基礎(chǔ)［1］。此后一系列的基礎(chǔ)和臨床研究證明了該學(xué)說的正確。血管內(nèi)皮抑制素(Endostatin)通過特異性地抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移以及誘導(dǎo)其凋亡，同時(shí)調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞表面VEGF的表達(dá)和蛋白水解酶的活性，多靶點(diǎn)發(fā)揮抗腫瘤血管生成的作用，從而間接的阻止血管依賴的腫瘤生長。恩度是我國學(xué)者自主研發(fā)的新型重組人血管內(nèi)皮抑素，具有抑制腫瘤新生血管生成及抗VEGF的作用。

近年來的研究表明，腫瘤浸潤或轉(zhuǎn)移至胸、腹膜后VEGF水平的升高、腫瘤新生血管的生成以及血管通透性的增高等是惡性胸、腹水形成的重要機(jī)制之一。

基于以上臨床研究，應(yīng)用恩度聯(lián)合順鉑胸、腹腔內(nèi)化療治療惡性積液，并分別與順鉑單藥組和恩度單藥組進(jìn)行比較。研究結(jié)果表明，恩度聯(lián)合順鉑胸腹腔內(nèi)注射治療惡性胸腹水總有效率7857%，比單藥順鉑或單藥恩度胸腹腔內(nèi)注射有更加顯著的療效，近期有效率提高35%以上；且聯(lián)合組QOL改善率75%，高于順鉑組及恩度組。從臨床不良反應(yīng)觀察中可以看出，恩度具有很好的臨床用藥安全性，局部治療中未見明顯的藥物不良反應(yīng)發(fā)生，亦未增加化療藥的不良反應(yīng)發(fā)生，未見高血壓、心臟疾病、蛋白尿及腎臟損害等，表明具有較好的安全性和耐受性。

綜上所述，恩度聯(lián)合順鉑胸腹腔內(nèi)給藥治療惡性胸、腹腔積液有效率明顯提高，且不增加化療不良反應(yīng)，能有效控制惡性胸腹腔積液，提高患者生活質(zhì)量，值得臨床推廣應(yīng)用。

參考文獻(xiàn)

1 Folkman J.Role of angiogenesis in tumor growth and metastasis［J］.Semin Oncol，2002，29(16):15-18.