硫辛酸膠囊治療糖尿病周圍神經病變的療效觀察





國外通過多年的臨床研究證實，硫辛酸具有改善糖尿病神經病變引起的神經內膜缺血、神經傳導速度下降以及人體重要的抗氧化劑-谷胱甘肽下降的作用。觀察了硫辛酸膠囊治療糖尿病周圍神經病變的療效，現將結果報告如下。

資料與方法

本研究由衛生部北京醫院牽頭，大連醫科大學附屬第二醫院、中國醫科大學附屬第二醫院，中國人民解放軍白求恩國際和平醫院、中國人民解放軍第二炮兵總醫院五個國家藥物臨床試驗基地聯合完成，入選患者217例，隨機將患者分為治療組、對照組。入選標準：①年齡18～70歲；②至少有1年糖尿病病史（符合ADA標準，2002年）；③入選前1個月患者的糖尿病治療方案相對固定；④患者自愿在觀察期間糖尿病治療保持不變；⑤血糖水平控制穩定，即在1周觀察期內任意兩日的空腹血糖水平變化≤2mmol/L，且兩次空腹血糖的平均值≤9mmol/L，糖化血紅蛋白HbA1c<9%；⑥有糖尿病神經病變癥狀，臨床上必須有自發性疼痛或麻木表現；⑦神經電生理檢查中有兩項或兩項以上神經傳導速度減慢。

治療方法：①試驗組：試驗藥物：硫辛酸膠囊300mg/粒，1次/日，2粒/次，早餐前半小時空腹口服。②對照藥模擬劑：甲鈷胺片模擬劑，3次/日，1片/次口服。對照組：對照藥物：甲鈷胺片500μg/片。3次/日，1片/次口服。試驗藥物模擬劑：硫辛酸膠囊模擬劑，1次/日，2粒/次，早餐前半小時空腹口服。

觀察項目及指標：⑴主要療效指標：①自覺癥狀：神經病變癥狀程度用總癥狀評分（TSS）評估；自發性疼痛程度用視覺模擬評分（VAS）評估；麻木程度、主觀癥狀、自主神經癥狀分別用相應的評分評估。②周圍神經機能臨床檢查：分別檢查振動覺、觸覺、感覺減退、感覺過敏、反射，記錄評分。⑵次要療效指標：①神經傳導速度檢查：各中心統一用表面電極測定雙側上肢正中神經、尺神經和雙側下肢脛神經、腓淺神經感覺神經傳導速度（SNCV），雙側下肢脛神經、腓神經的運動神經傳導速度（MNCV）。②糖尿病病情控制指標：分別檢測空腹血糖、糖化血紅蛋白、空腹胰島素水平。療效判斷：根據TSS變化率（TSS差值/用藥前TSS）進行4級療效評定（積分改善百分率），痊愈（≥75%）、顯效（50%～74%）、進步（25%～49%）、無效（≤24%）；總有效率=痊愈率+顯效率。

統計學處理：采用SAS9.1統計軟件，主要和次要療效指標均采用Cochran-Mantel-Haenszel過程分析；主要療效指標的非劣效檢驗采用雙側95%可信區間法；所有進入臨床研究的受試者分別進行全分析集（FAS）、符合方案集（PPS）和安全性分析集（SAS）進行統計。

結果

主要療效指標比較：①神經功能改善的療效比較：用藥后12周自覺癥狀療效評定的比較顯示，FAS數據集A組痊愈33.6%、顯效40.2%、進步17.8%、無效8.4%、總有效率73.8%，B組痊愈21.3%、顯效37.0%、進步25.9%、無效15.7%、總有效率58.3%；PPS數據集A組痊愈34.6%、顯效41.3%、進步17.3%、無效6.7%、總有效率76%，B組痊愈20.8%、顯效37.7%、進步26.4%、無效15.1%、總有效率58.5%。兩個數據集硫辛酸組的有效率均高于甲鈷胺組（P均<0.05）。用藥后12周自覺癥狀的總有效率的多中心效應分析，各中心間自覺癥狀療效差別有統計學意義（P均<0.05）。②用藥前后自覺癥狀比較，見表1。

用藥前后周圍神經機能檢查總分評分比較：用藥前后周圍神經機能臨床檢查評分比較，FAS數據集，試驗組治療前12.06分，治療12周后5.08分；對照組治療前11.99分，治療12周后6.20分，兩組治療前后評分比較差異均有統計學意義（P<0.05）。PPS數據集，試驗組治療前11.95分，治療12周后5.08分；對照組治療前11.97分，治療12周后6.20分，兩組治療前后評分比較差異均有統計學意義（P<0.05）。治療12周后周圍神經機能臨床檢查變化比較，試驗組變化均值6.88分，對照組變化均值5.77，兩組變化均值差異無統計學意義；治療12周后兩組周圍神經機能檢查變化相差（硫辛酸組-甲鈷胺組）1.10（-0.06～2.26）。

次要療效指標比較：治療12周后，用藥前后兩組患者神經傳導速度均有改善，兩組間相比療效相近，但差異無統計學意義。試驗組治療12周后患者糖化血紅蛋白水平比治療前降低（P<0.05）。

不良反應：本試驗中共發生13例不良事件，試驗組發生7例，對照組發生6例。其中，8例試驗相關不良事件，試驗組4例（1例惡心、上腹部疼痛，1例胃不適、腹脹，1例胃不適，1例皮膚搔癢），發生率3.7%；對照組4例（1例惡心，1例便秘與腹瀉交替，1例腹瀉，1例食欲不振），發生率3.8%。兩組相關不良事件比較差異無統計學意義（P>0.05）。兩組均無嚴重不良事件發生。

討論

硫辛酸制劑早在上世紀50年代就已經上市，用于治療糖尿病神經癥狀。進入90年代，德國醫學界利用硫辛酸優越的抗氧化性能進行了大量的實驗動物模型和多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，確認了硫辛酸具有改善糖尿病神經病變引起的神經內膜缺血、神經傳導速度下降以及人體重要的抗氧化劑-谷胱甘肽下降的作用^1，2。

硫辛酸不僅參與葡萄糖的代謝過程，而且直接介導胰島素調節的葡萄糖在外周組織中的分布，促進外周組織對葡萄糖的攝取和利用，部分逆轉胰島素抵抗，使胰島素敏感性指數升高。同時它還具有清除自由基的作用，對糖尿病慢性并發癥有很好的防治作用。應用硫辛酸可增加心肌對葡萄糖的攝取和利用，使心肌對氧的攝取能力及心肌內ATP水平恢復正常，增加心輸出量。國內研究也表明，硫辛酸通過其清除自由基作用對缺血-再灌注及外源性自由基引起的心肌損傷有明顯保護作用，可減少異常動作電位的發生³。糖尿病性神經病變發病機制復雜，自由基損傷、脂肪酸代謝異常及高糖引起的微血管病變等因素均參與糖尿病神經病變的發生和發展。硫辛酸可激活丙酮酸脫氫酶，使磷酸肌酸/肌酸和ATP/ADP之比恢復正常，清除自由基，再生抗氧化物質。動物實驗表明，應用硫辛酸可增加神經營養血管的血流，使糖尿病大量的運動神經及感覺神經傳導速度加快。同時硫辛酸還可通過營養作用糾正糖尿病大鼠神經肽類的缺陷，使神經肽Y、神經生長因子和P物質恢復正常。Ziegler D和Gries FA的研究表明⁴，給糖尿病周圍神經病變患者補充硫辛酸（600mg/日，共3個周），可明顯緩解患者的麻木、疼痛、燒灼感等神經系統癥狀^5，6。

本臨床研究結果表明，兩組對糖尿病周圍神經病變的自覺癥狀、周圍神經機能均有一定的改善作用，但試驗組改善四肢麻木和下肢自發性疼痛癥狀的效果優于對照組，改善神經傳導速度方面，兩者一致。此外，治療組糖化血紅蛋白水平較治療前下降。安全性結果表明，硫辛酸膠囊對肝腎功能、血脂、血白細胞和紅細胞等實驗室檢查無顯著影響，無嚴重不良事件發生，患者的不良反應較輕，能夠耐受。

綜上所述，認為硫辛酸膠囊是治療糖尿病周圍神經并發癥安全而有效的藥物，具有良好的臨床應用前景。

參考文獻

1Thomas Konrad MD.α-Lipoic Acid Treatment Decreases Serum Lactate and Pyruvate Concentraitians and improves Glucose Effectiveness in lean and Obsess Patients with Type 2 Diabetes[J].Diabetes Care，1999，22：280-287.

2A lexander S.ametov，MD：The Sensory Syme ptoms Of Diabetic Polyneuropathy Are Improved With -Lipoic Acid[J].Diabetes Care，2003，26：770-776.

3Antonio Ceriello.Md：New Insights On Oxidative Stress And Diabetic Complications May Lead To A “Causal”Antioxidant Therapy[J].Diabetes Care，2003，26：1589-1596.

4Dan Ziegler，MD.FRCPE.Oral Treatment With -Lipoic Acid Improves Symptomatic Diabetic Polyneuropathy[J].Diabetes Care，2006，29：2365-2370.

5張蜀平.彌可保對糖尿病周圍神經病變治療作用的實驗研究[J].中華內分泌代謝雜志，1998，14（2）：130-132.

6劉國良.α-硫辛酸（奧力寶）與糖尿病末梢神經病變[J].遼寧實用糖尿病雜志，2004，12（6）：54-58.