乙肝抗病毒治療概況

世界上有3.5億人為慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染［1］，選擇恰當抗病毒治療時機，合理應用抗病毒藥物，才能延緩或阻止乙肝進展，爭取最佳預后。

合理選擇抗病毒治療時機

HBV感染的自然史一般可分為3個時期，即免疫耐受期、免疫清除期和非活動或低復制期。其中免疫清除期是抗病毒治療的合適時機，此期抗病毒治療效果較佳。若合并其它疾病如腫瘤和風濕結締組織疾病，需化療或長期應用糖皮質激素、抗TNF抗體等免疫抑制劑，則不管患者血清HBV-DNA水平如何均可考慮抗病毒治療，以防止HBV激活，引起肝損傷和暴發性肝衰竭。

合理選擇抗病毒藥物

目前抗病毒治療策略主要有兩種：①短程治療以獲得持續應答和長期緩解，這類藥物以IFN-α為代表；②長期維持治療以拉米夫定(LAM)阿德福韋酯(ADV)、恩替卡韋(ETV)等核苷(酸)類藥物為代表。干擾素具有改善肝臟炎癥、穩定肝功能、抗病毒、抗纖維化和免疫調節作用，同時具有抗腫瘤作用及生物后效應。干擾素使乙肝DNA陰轉率相對較低，僅30%～50%，停藥半年以上，其中又有50%轉陽性。盡管如此，干擾素仍較核苷(酸)類藥物使乙肝DNA反彈率低，也就是說，干擾素一旦起效，療效可能相對持久，即具有生物后效應。但干擾素的諸多不良反應及禁忌證，限制了其應用。

干擾素的主要不良反應有：類感冒樣反應，骨髓抑制，潛在腎臟損害，神經精神系統不良反應如興奮、失眠、焦慮、抑郁等，消化道不良反應，誘發自身免疫病，脫發，性欲減退，不育，誘發肝功損害甚至出現黃疸，急慢性過敏皮疹等。干擾素禁忌證：妊娠、精神病史(如嚴重抑郁癥)、未能控制的癲癇、未戒斷的酗酒/吸毒、自身免疫性疾病、失代償期肝硬化、血清膽紅素＞34.2μmmol/L，嚴重心腎疾病、治療前中性粒細胞計數＜1.0×109/L和血小板計數＜50×109/L。如果干擾素治療禁忌或無應答，可選擇核苷(酸)類藥物治療。

一般來說，對病情相對較輕，年齡較小（30歲以下），不愿接受長期治療，近期內準備生育，從未使用過干擾素而又無干擾素禁忌證的乙肝患者，應首選干擾素治療，干擾素治療無應答或不能耐受，再選擇耐藥發生率低的核苷(酸)類藥物治療。各種核苷(酸)類似物耐藥情況，見表１。

有報道序貫治療可能會增加多重耐藥，故一般不主張序貫治療。抗病毒聯合治療在HIV和HCV感染中被證實是更為有效的方法，但臨床嘗試過多種聯合治療方案治療乙肝，包括干擾素聯合核苷類藥物，核苷類似物與核苷類似物，核苷類似物與核苷酸類藥物。結果發現干擾素聯合核苷類藥物治療并未增加持續應答率；LAM聯合LDT治療也被證實并不優于LDT單藥治療；LAM聯合ADV治療不會增加抗病毒治療效果，雖然可以降低LAM耐藥率，但不能預防LAM耐藥，該聯合治療的耐藥率仍不會低于ETV或TDF單藥治療。因此，對初治患者不推薦抗病毒藥物聯合治療。

隨訪、監測及耐藥患者的管理

無論選擇何種抗病毒治療方案，對患者的隨訪監測都是十分必要的。用藥期間必須定期檢查血常規、肝功、離子、腎功、血糖、心肌酶、肌酸激酶、乙肝DNA、甲狀腺功能等，對干擾素治療無應答或不能耐受者者及時改用核苷(酸)類藥物治療。對于腎功能減退的患者，應根據肌酐清除率調整核苷(酸)類藥物劑量。為預防耐藥的發生，盡量避免不必要的治療，必須治療時，一定要在專科醫師指導下規律服藥，絕對不能隨便停藥，并每隔3～6 表1 不同核苷(酸)類似物治療中出現基因型耐藥率情況

個月檢查1次乙肝DNA水平，若反彈，做基因型檢測，盡早發現耐藥突變株，確定病毒耐藥位點，及時調整藥物治療。見表2。

2009年9月美國肝病協會公布的對乙肝耐藥的處理建議。見表3。

近年，隨著對新生兒乙肝疫苗的普遍預防接種、母嬰阻斷技術的開展、一次性衛材的應用等，我國乙肝感染率已經有所下降，但我國仍有大量的乙肝感染，給患者及其家庭帶來了沉重的經濟與心理負擔，同時乙肝的蔓延也危害了社會公共衛生安全。有效控制乙肝，減少乙肝發病率，也能節約有限的衛生資源，為國家為社會多做貢獻。由于乙肝病毒復制是乙肝發病的始動因素，也是最關鍵因素，所以有效抑制病毒復制是控制乙肝進展的最重要治療方案。所以，規范乙肝抗病毒治療意義十分重大。相信會有更好的抗病毒藥物問世。

參考文獻

1 Liaw YF，Gane E，Leung N，et al.2-Year GLOBE trial results:Telbivudine is superior to lamivudine in patients with chronic hepatitis B［J］.Gastroenterology，2009，136(2):486-495.