前列腺癌患者雄激素剝奪療法中的不良事件與對(duì)策

前列腺癌（PCa）在全世界范圍內(nèi)越來(lái)越成為一個(gè)重要的公共健康問(wèn)題。前列腺癌就是發(fā)生于男性前列腺組織中的惡性腫瘤，是前列腺腺泡細(xì)胞異常無(wú)序生長(zhǎng)的結(jié)果。前列腺癌的發(fā)病率具有明顯的地理和種族差異。據(jù)統(tǒng)計(jì)2007年美國(guó)PCa新發(fā)病例218890人，占男性新發(fā)惡性腫瘤病例的29%，死亡27050人，占男性惡性腫瘤死亡病例的9%。在歐洲，2006年P(guān)Ca發(fā)病率位居男性惡性腫瘤第1位，死亡占男性惡性腫瘤死亡原因的第4位。上海市2000年P(guān)Ca發(fā)病率達(dá)7.7/10萬(wàn)人口，位居男性泌尿生殖系統(tǒng)惡性腫瘤第1位。流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)男性人口PCa的發(fā)病率已在所有腫瘤中位居第10位，應(yīng)引起高度關(guān)注_[1]。早在1941年，哈金斯（Huggins）就曾指出，通過(guò)切除睪丸祛除雄激素能抑制前列腺的生長(zhǎng)，并能在轉(zhuǎn)移性PCa患者身上產(chǎn)生戲劇性的治療效果。在無(wú)雄激素刺激的狀況下，前列腺細(xì)胞將會(huì)發(fā)生凋亡，從而使PCa得到治療。任何抑制雄激素活性的治療均可被稱為雄激素剝奪療法（ADT），包括通過(guò)手術(shù)或藥物去勢(shì)來(lái)抑制睪酮的分泌，或應(yīng)用抗雄激素藥物。對(duì)于早期（局限期）PCa患者，多接受根治性前列腺切除術(shù)和放療，ADT是不適合根治術(shù)治療的晚期PCa的主要治療手段。早年的ADT是以手術(shù)切除睪丸為主，而自80年代以后，又相繼出現(xiàn)了多種黃體生成素釋放激素類似物（LHRHa），不僅能替代手術(shù)去勢(shì)，還可使患者避免手術(shù)打擊和心靈創(chuàng)傷，更為重要的是，為患者今后的治療提供了更靈活的選擇和變更治療方案的機(jī)會(huì)。但祛除雄激素后代謝紊亂和障礙所引起的一系列臨床不良事件也逐漸引起了人們的重視。

骨折風(fēng)險(xiǎn)增加

Daniell等發(fā)現(xiàn)接受手術(shù)去勢(shì)的59名患者中的8名出現(xiàn)了自發(fā)性骨折，故建議每?jī)赡赀M(jìn)行骨密度檢測(cè)；Higano等調(diào)查了接受間歇ADT的19名PCa患者的骨密度，經(jīng)過(guò)9個(gè)月后發(fā)現(xiàn)腰椎或髖部骨密度的減低，平均中斷內(nèi)分泌治療7.9個(gè)月后骨密度有所恢復(fù)，但仍不能恢復(fù)至接受ADT治療前水平。研究結(jié)果顯示，ADT可造成患者明顯的骨皮質(zhì)和骨松質(zhì)衰減，皮質(zhì)骨孔隙增加，松質(zhì)骨骨小梁減少、間隙增大，導(dǎo)致股骨頸骨折風(fēng)險(xiǎn)增加。為保證每例PCa患者得到安全有效的治療，泌尿外科醫(yī)師要更加關(guān)注該治療對(duì)骨骼系統(tǒng)的影響。在開(kāi)始治療后應(yīng)予適量雙磷酸鹽治療，補(bǔ)充鈣和維生素D，以減少骨丟失，降低各種骨折的發(fā)生率，提高患者生存率。

心血管病風(fēng)險(xiǎn)增加

多項(xiàng)研究表明，ADT可引起患者脂肪和體重的增加，降低其對(duì)胰島素的敏感性，增加血膽固醇、低密度脂蛋白、甘油三酯等水平，而這些均為心血管疾病和心血管死亡的高危因素。群體研究顯示血清睪酮低于正常水平是男性發(fā)生糖尿病和代謝綜合征的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，心血管疾病近年已成為前列腺癌患者最常見(jiàn)的死亡原因之一。因此推測(cè)ADT（導(dǎo)致性腺功能極度減退）可能引發(fā)代謝并發(fā)癥，繼而加速動(dòng)脈粥樣硬化，導(dǎo)致心血管疾病_[2]。在應(yīng)用ADT前，應(yīng)常規(guī)檢查血壓、血脂和血糖，在用藥3～6個(gè)月后復(fù)查1次。對(duì)于有心血管疾病的PCa患者，應(yīng)仔細(xì)權(quán)衡ADT的益處與其可能引發(fā)心血管并發(fā)癥的危險(xiǎn)。與心內(nèi)科聯(lián)合，針對(duì)心血管基礎(chǔ)病變予以充分治療。一般認(rèn)為，使用他汀類藥物，將其低密度脂蛋白膽固醇的水平控制在<70～100mg/dl，血壓控制在130～140/80～90mmHg，血糖也控制在正常范圍之內(nèi)，所有伴隨心血管疾病的PCa患者應(yīng)服用阿司匹林，并戒煙。

結(jié)腸癌、直腸癌風(fēng)險(xiǎn)增加

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：雄激素可預(yù)防結(jié)腸癌、直腸癌的發(fā)生，而糖尿病和肥胖是結(jié)腸癌、直腸癌已知的危險(xiǎn)因素，所以ADT可能增加結(jié)腸癌、直腸癌的發(fā)生危險(xiǎn)。實(shí)施例行的預(yù)防保健，如對(duì)接受ADT的PCa患者進(jìn)行其他癌癥（包括結(jié)腸癌、直腸癌）的篩查，將在患者的治療和隨訪中發(fā)揮非常關(guān)鍵的作用。大劑量阿司匹林（≥500mg/日）可降低結(jié)腸癌、直腸癌發(fā)生率，但不良反應(yīng)限制了其長(zhǎng)期應(yīng)用。英國(guó)學(xué)者報(bào)告，持續(xù)數(shù)年應(yīng)用阿司匹林不低于75mg/日即可降低結(jié)腸癌、直腸癌長(zhǎng)期發(fā)生率和死亡率，其對(duì)近端結(jié)腸癌益處最大。

生活質(zhì)量降低

ADT常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括潮熱（50%～80%）、骨質(zhì)疏松（14%～26%）、勃起功能障礙（50%～100%），其他的不良反應(yīng)包括貧血、肌肉松弛、乏力、抑郁、精力和體力下降、脂肪增加、認(rèn)知功能降低等_[3]。無(wú)論通過(guò)手術(shù)或藥物去勢(shì)治療，患者首先要擺正心態(tài)，祛除心理負(fù)擔(dān)。治療3個(gè)月后患者即出現(xiàn)體能降低、肌肉松弛、生活質(zhì)量降低，認(rèn)知功能減退，而隨后趨于穩(wěn)定。當(dāng)代腫瘤治療學(xué)不僅簡(jiǎn)單的關(guān)注延長(zhǎng)患者生存期，也越來(lái)越重視生活質(zhì)量的改善以及疾病和治療對(duì)患者身體、生理的影響。近年來(lái)大量研究證明，對(duì)于部分PCa，間歇內(nèi)分泌治療與連續(xù)內(nèi)分泌治療的療效相同，但不良反應(yīng)明顯減少，治療間歇期患者可恢復(fù)性欲、體能、生活質(zhì)量，骨質(zhì)丟失、骨相關(guān)事件及心血管事件的發(fā)生亦顯著減少。最重要的是能有效的減輕患者的醫(yī)療負(fù)擔(dān)，未嘗不是一種可積極選擇的治療手段_[4]。

因此，ADT雖是PCa、尤其是不適合根治性治療的晚期患者的重要治療手段，泌尿外科在進(jìn)行專科治療的同時(shí)，應(yīng)聯(lián)合骨科、心血管科、內(nèi)分泌科等相關(guān)科室，對(duì)治療中易出現(xiàn)的問(wèn)題進(jìn)行不良事件風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，提出預(yù)防應(yīng)對(duì)策略。如何使ADT發(fā)揮其應(yīng)有療效，同時(shí)預(yù)防和減少不良事件對(duì)患者的危害是今后的研究重點(diǎn)，也是保證療效的關(guān)鍵。

參考文獻(xiàn)

1那彥群，李鳴.泌尿外科高級(jí)教程[M].北京：人民軍醫(yī)出版社，2011：194—246.

2谷偉軍.前列腺癌雄激素剝奪治療與動(dòng)脈粥樣硬化的代謝風(fēng)險(xiǎn)[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志，2008，24：571—573.

3燕東亮，孫曉文，胡恩平，等.前列腺癌藥物去勢(shì)后早期血清激素變化與生活質(zhì)量評(píng)估[J].中國(guó)綜合臨床，2008，24：409—411.

4姚林，周利群.前列腺癌的間歇性內(nèi)分泌治療[J].中華外科雜志，2011，49：176—179.