顏氏益心方治療糖尿病合并冠心病心絞痛的臨床研究

摘要目的：評(píng)價(jià)顏氏“益心方”治療糖尿病合并冠心病心絞痛的臨床療效。方法：將60例糖尿病合并冠心病心絞痛患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，治療組在西藥治療基礎(chǔ)上，予顏氏“益心方”膠囊口服；對(duì)照組予純西藥治療，療程均12周。觀察治療前后兩組的心絞痛癥狀、心電圖的改善情況、硝酸甘油停減率、中醫(yī)證候療效以及血脂、血糖、CRP變化。結(jié)果：在心絞痛癥狀、心電圖的改善方面，治療組明顯優(yōu)于對(duì)照組（P<005）。兩組藥物均能降低血脂、血糖及CRP，治療組在降低TG、LDL—C，降低CRP方面作用更明顯（P<005）。結(jié)論：益心方對(duì)治療糖尿病合并冠心病心絞痛療效確切，在調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝紊亂，抑制血管炎性因子等方面起了重要作用。

關(guān)鍵詞益心方糖尿病合并冠心病臨床療效

doi：10.3969/j.issn.1007—614x.2012.27.176

隨著社會(huì)老齡化，糖尿病的患病率正逐年增加，冠心病是其最為常見(jiàn)的合并癥或并發(fā)癥。目前全球有糖尿病患者233億，而且正以每年新發(fā)700萬(wàn)患者的速度猛漲_[1]。眾多研究都證實(shí)糖尿病患者患冠心病的風(fēng)險(xiǎn)是正常人的2～4倍。糖尿病的異常代謝狀態(tài)引致冠狀動(dòng)脈功能不全，有關(guān)的異常包括慢性高血糖，胰島素抵抗和血脂紊亂。這些因素改變了多種類型的細(xì)胞功能，包括內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和血小板，這種廣泛的紊亂最終導(dǎo)致了冠狀動(dòng)脈的損傷，使之易患動(dòng)脈硬化_[2]。目前，眾多研究提示應(yīng)用中醫(yī)藥治療糖尿病合并冠心病心絞痛能取得較好的臨床療效。益心方是全國(guó)名老中醫(yī)顏德馨教授治療冠心病心絞痛的經(jīng)驗(yàn)方，為進(jìn)一步驗(yàn)證其臨床療效，對(duì)其防治糖尿病合并冠心病的療效進(jìn)行臨床觀察。現(xiàn)報(bào)告如下。

資料與方法

2009年9月～2011年6月收治符合冠心病心絞痛的2型糖尿病患者60例，隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組。治療組30例，男18例，女12例；平均年齡6163±659歲；Ⅰ級(jí)心絞痛7例，Ⅱ級(jí)心絞痛18例，Ⅲ級(jí)心絞痛5例。對(duì)照組30例，男16例，女14例；平均年齡5932±632歲；Ⅰ級(jí)心絞痛9例，Ⅱ級(jí)心絞痛15例，Ⅲ級(jí)心絞痛6例。兩組在性別、年齡、心絞痛病情輕重分布無(wú)顯著差異（P>005），具有可比性。

病例選擇：糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)參考美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）2010年糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)_[3]；冠心病診斷參考符合1980年全國(guó)內(nèi)科學(xué)會(huì)議心血管組制定的有關(guān)冠心病心絞痛診斷標(biāo)準(zhǔn)及1979年WHO關(guān)于缺血性心臟病的診斷標(biāo)準(zhǔn)_[4]。中醫(yī)辨證參照《中醫(yī)新藥治療糖尿病的臨床研究與指導(dǎo)原則》及《中藥新藥治療冠心病的臨床研究與指導(dǎo)原則》的有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)_[5]。納入病例符合糖尿病診斷及冠心病穩(wěn)定型心絞痛患者，每周發(fā)作心絞痛≥2次，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級(jí)的穩(wěn)定型勞累性心絞痛患者，心電圖檢查有缺血性改變或運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)陽(yáng)性，并且中醫(yī)辯證以氣虛血瘀為主者。排除急性心肌梗塞者、不穩(wěn)定性心絞痛者、重度心力衰竭者、合并嚴(yán)重心律失常、休克者、合并腦、肝、腎、凝血等臟器功能障礙者、年齡<18歲、>70歲及妊娠、哺乳者；近1個(gè)月內(nèi)有糖尿病酮癥、酮癥酸中毒以及感染。

治療方法：兩組均予糖尿病合并冠心病常規(guī)治療：⑴降低血糖（如二甲雙胍等）。⑵冠心病心絞痛的常規(guī)治療：①硝酸鹽類（如單硝酸異山梨酯緩釋片；②抗血小板治療（如阿司匹林）；③ACEI類（如培哚普利）；④β受體阻滯劑（如美托洛爾）；⑤控制高血壓；⑥調(diào)節(jié)血脂異常（如他汀類））等。（參考美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)2009及2010糖尿病診療指南及2007年慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南）。治療組口服顏氏“益心方”膠囊（黃芪、黨參、葛根、草決明、降香、石菖蒲、川芎、丹參、山楂、赤芍、枳殼、法夏等組成，上藥原藥由我院中藥房抓取，研磨成粉，制成膠囊，由制劑室制作）3粒/次，3次/日。對(duì)照組口服對(duì)照膠囊（以食用淀粉制成膠囊，膠帶外形與治療組相同）3粒/次，3次/日，兩組均12周1療程。

觀察指標(biāo)：①安全性指標(biāo)：兩組于治療前、后行血、尿、便常規(guī)，肝腎功能檢測(cè)，并記錄兩組在治療過(guò)程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)。②療效性指標(biāo)：兩組于治療前、治療中每周、治療結(jié)束后觀察記錄心絞痛發(fā)作次數(shù)、疼痛程度、持續(xù)時(shí)間，并于治療前后檢測(cè)心電圖，硝酸甘油停減率，中醫(yī)證候療效，及監(jiān)測(cè)血脂（TC、TG、LDL—C、HDL—C）、CRP、血糖（FBG、PBG、HbAlc）。臨床檢測(cè)由廣州市番禺區(qū)中心醫(yī)院生化實(shí)驗(yàn)室完成。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)采用SPSS170軟件處理，兩組間的療效分析采用Ridit分析，計(jì)數(shù)資料用X2檢驗(yàn)，計(jì)量資料用t檢驗(yàn)，均以P<005為顯著性差異。

療效判斷標(biāo)準(zhǔn)：心絞痛和心電圖療效評(píng)定參照《中藥新藥治療胸痹（冠心病心絞痛）的臨床研究指導(dǎo)原則》及1979年中西醫(yī)結(jié)合治療冠心病心絞痛及心律失常座談會(huì)所定《冠心病心絞痛心電圖療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》的標(biāo)準(zhǔn)制定_[5，6]。⑴各級(jí)心絞痛療效：①顯效：癥狀消失或基本消失，或輕重程度減輕2個(gè)級(jí)差；②有效：疼痛發(fā)作次數(shù)、程度及持續(xù)時(shí)間有明顯減輕，或輕重程度減輕1個(gè)級(jí)差；③無(wú)效：癥狀基本與治療前相同；④加重：疼痛發(fā)作次數(shù)、程度及時(shí)間有所加重，或輕重程度上升一個(gè)及以上級(jí)差。⑵心電圖療效：①顯效：心電圖恢復(fù)至“大致正常”或達(dá)到“正常心電圖”；②有效：ST段的降低，治療后回升>005mV，但未達(dá)正常水平，在主要導(dǎo)聯(lián)倒置T波改變變淺（達(dá)25%以上），或T波由平坦變?yōu)橹绷ⅰ⒎渴一蚴覂?nèi)傳導(dǎo)阻滯改善者；③無(wú)效：心電圖基本與治療前相同；④加重：ST段較治療前降低>005mV，在主要導(dǎo)聯(lián)倒置T波加深（達(dá)25%以上）或直立T波變平坦，平坦T波變倒置，以及出現(xiàn)異位心律、房室傳導(dǎo)阻滯或室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯。⑶硝酸甘油停減率：停減率=（停藥例數(shù)+減量例數(shù)）/總例數(shù)×100%。①停藥：治療后完全停服硝酸甘油；②減量：治療后較治療前硝酸甘油用量減少>50%；③不變：治療后較治療前硝酸甘油用量減少<50%。⑷中醫(yī)證候療效：①主癥：胸部刺病、絞痛，固定不移，入夜更甚，時(shí)或心悸不寧；②次癥：多飲、多食、多尿，口干；③舌、脈象：舌質(zhì)紫暗或見(jiàn)瘀斑；脈弦細(xì)或澀。擬定顯效、有效、無(wú)效標(biāo)準(zhǔn)。①顯效：主要癥狀消失或基本消失，次要癥狀明顯減輕；②有效：主要癥狀好轉(zhuǎn)，次要癥狀明顯減輕；③無(wú)效：主要癥狀無(wú)變化，次要癥狀有或無(wú)改善。⑸其他各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)分析采取治療前后對(duì)比分析。

結(jié)果

心絞痛療效：結(jié)果顯示治療組顯效8例，有效18例，無(wú)效4例，總有效率867%；對(duì)照組顯效5例，有效14例，無(wú)效11例，總有效率633%，經(jīng)X2檢驗(yàn)，治療組心絞痛癥狀改善情況顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0037）。

心電圖療效：結(jié)果顯示治療組顯效7例，有效15例，無(wú)效8例，總有效率733%；對(duì)照組顯效4例，有效10例，無(wú)效16例，總有效率460%，經(jīng)X2檢驗(yàn)，治療組心電圖改善情況顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0035）。

硝酸甘油停減率：結(jié)果顯示治療組停藥20例，減藥6例，不變4例，停減率867%；對(duì)照組停藥12例，減藥5例，不變13例，停減率567%。經(jīng)X2檢驗(yàn)，治療組硝酸甘油停減率顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=001）。

中醫(yī)證候療效：結(jié)果顯示治療組顯效16例，有效11例，無(wú)效3例，總有效率90%；對(duì)照組顯效8例，有效9例，無(wú)效13例，總有效率567%，經(jīng)X2檢驗(yàn)，治療組中醫(yī)證候療效狀改善情況顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0004）。

兩組治療后在膽固醇、甘油三酯及低密度脂蛋白水平均有下降，高密度脂蛋白均有提高，經(jīng)t檢驗(yàn)，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<005），治療組與對(duì)照組比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，治療組對(duì)甘油三酯及低密度脂蛋白的降低顯著優(yōu)于對(duì)照組（P<005）。總體來(lái)說(shuō)，治療組對(duì)血脂的改善比對(duì)照組更為理想。兩組治療前后血脂變化，見(jiàn)表1。

兩組治療后，CRP均有明顯降低，經(jīng)t檢驗(yàn)，均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組相比，治療組顯著優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。兩組治療前后CRP變化，見(jiàn)表2。

兩組治療后FBG、PBG、HbAlc均有較前顯著下降，經(jīng)t檢驗(yàn)，均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<005），但治療組與對(duì)照組組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>005）。兩組治療前后血糖變化，見(jiàn)表3

不良反應(yīng)：兩組在治療過(guò)程中未見(jiàn)肝腎功能損傷，未見(jiàn)過(guò)敏反應(yīng)等。

討論

糖尿病合并冠心病心絞痛屬于祖國(guó)醫(yī)學(xué)“胸痹”范疇。根據(jù)以往的臨床經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為氣陰兩虛血瘀所阻滯心脈是其基本病機(jī)。以心氣陰虛為本，心脈瘀阻為標(biāo)。心氣不足，氣虛則血澀，氣滯則血瘀，血脈運(yùn)行不暢，阻塞心竅，不通則痛而發(fā)病。顏氏益心方正是根據(jù)這一病機(jī)而創(chuàng)立。其主要成分有：黃芪、黨參、葛根、草決明、降香、石菖蒲、川芎、丹參、山楂、赤芍、枳殼、法夏等。方中重用黨參、黃芪益氣養(yǎng)心為君，以培補(bǔ)中氣、宗氣，輔以丹參、山楂、赤芍活血通脈為臣，葛根、川芎升發(fā)清陽(yáng)，降香、決明子降濁止痛，升降相因，加入菖蒲一味引藥入心經(jīng)，兼有化痰開(kāi)竅之力。藥理實(shí)驗(yàn)表明_[7]，黃芪具有高效的抗氧化、降血脂作用；丹參對(duì)血中LDL及TG的含量有明顯的降低效果，同時(shí)對(duì)主動(dòng)脈壁膽固醇含量也有同樣的療效；川芎與赤芍可抑制和解聚血小板的聚集；山楂與川芎還有降血脂、抗血栓的作用；黃芪與川芎可提高心肌細(xì)胞的抗缺氧能力，改善炎性反應(yīng)，對(duì)心肌細(xì)胞有明顯的保護(hù)作用。本次研究結(jié)果顯示，益心方治療糖尿病合并冠心病心絞痛患者的總有效率867%，心電圖療效的總有效率733%，硝酸甘油停減率90%，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，與對(duì)照組比較，在癥狀緩解、心電圖改善情況、硝酸甘油停減率、中醫(yī)證候療效改善有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明益心方對(duì)氣虛血瘀型糖尿病合并冠心病心絞痛有確切療效。

糖尿病患者由于血糖升高，胰島素相對(duì)缺乏，胰島素抵抗，使游離脂肪酸升高，加之脂蛋白脂酶、卵磷脂膽固醇轉(zhuǎn)肽酶等活性降低，肝脂酶活性增高等，均導(dǎo)致脂代謝紊亂。脂代謝紊亂、高血糖等危險(xiǎn)因素可造成血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，促進(jìn)氧化及巨噬細(xì)胞吸收LDL—C，形成脂質(zhì)條紋，進(jìn)而通過(guò)一系列反應(yīng)形成粥樣硬化斑塊，內(nèi)膜至中膜大量脂質(zhì)和膽固醇堆積，血管壁不斷增厚、鈣化或纖維化，血管腔逐漸狹窄_[8]。當(dāng)冠脈血管狹窄>50%～75%時(shí)，心肌的供血能力大減，心臟負(fù)荷時(shí)心肌發(fā)生缺血缺氧并出現(xiàn)胸悶痛等癥狀。近幾年研究表明，降低血清TC、TG、LDL—C、升高HDL—C可有效地抑制動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展，還可以消退動(dòng)脈粥樣硬化斑塊。有效地降脂調(diào)脂，作為心腦血管疾病的一級(jí)治療和二級(jí)預(yù)防，可以顯著降低心腦血管病發(fā)生率和病死率_[9]。本次研究結(jié)果顯示，益心方能改善血脂代謝，更好的降低甘油三酯和低密度脂蛋白水平，與對(duì)照組相比有顯著意義（P<005）。

研究認(rèn)為，糖尿病與冠心病具有共同的病理生理基礎(chǔ)—炎性反應(yīng)，炎性反應(yīng)在胰島素抵抗及糖尿病的發(fā)病過(guò)程中起著重要的作用_[10]。而冠心病不僅是簡(jiǎn)單的脂質(zhì)沉積疾病，實(shí)際上炎性反應(yīng)也參與動(dòng)脈粥樣硬化（AS）斑塊的形成，炎性反應(yīng)是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展的主要機(jī)制_[11]。C反應(yīng)蛋白（CRP）作為一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，已廣泛應(yīng)用于自身免疫性及感染性疾病的診斷和檢測(cè)，近年又被公認(rèn)為是新的冠心病獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。特別是隨著超敏C反應(yīng)蛋白（hsCRP）檢測(cè)方法的誕生，hsCRP認(rèn)為是心血管事件危險(xiǎn)最強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)因子之一，可反映與動(dòng)脈粥樣硬化程度和嚴(yán)重性有關(guān)的炎癥_[12]。本研究表明，治療組在3月后CRP降低明顯，與對(duì)照組相比有顯著意義（P<005）。提示顏氏益心方可能有抑制炎性因子、減輕炎性反應(yīng)作用，進(jìn)而抑制動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成和發(fā)展，減輕糖尿病胰島素抵抗的功能。

既往對(duì)顏氏益心方的試驗(yàn)顯示，益心方能改善血液流變，改善患者的血液黏稠度及紅細(xì)胞聚集指數(shù)，調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，減輕一氧化氮的細(xì)胞毒性作用_[13～15]。本研究結(jié)果提示顏氏益心方能明顯降低糖尿病合并冠心病患者的TG、LDL—C及CRP水平，與對(duì)照組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，有一定的臨床效果和應(yīng)用價(jià)值。顏氏益心方可能通過(guò)抗動(dòng)脈硬化、降血脂、穩(wěn)定斑塊和抗炎等途徑發(fā)揮作用，但確切機(jī)制尚未清楚，值得進(jìn)一步研究。

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