Bcl—2與胃癌的發病關系

關鍵詞胃癌細胞凋亡Bcl-2

胃癌是危害人類健康的主要惡性腫瘤之一，其發病原因尚未十分明確。最新研究表明［1］，腫瘤不僅是細胞增殖異常性疾病，同時也是細胞凋亡異常性疾病。細胞凋亡失控是導致腫瘤發生發展的重要方面，在細胞的程序性凋亡研究中，Bcl-2基因蛋白首先在眾多的調節細胞程序性凋亡家族基因中被發現，近年來在腫瘤研究中Bcl-2備受重視。本文就Bcl-2與胃癌的發病關系進行綜述，探討兩者之間的關系及進一步研究的必要性。

Bcl-2概述

人Bcl-2基因是1984年Tsujimoto從β細胞濾泡性淋巴瘤相關的t（14；18）染色體易位的斷裂點克隆到的。當染色體發生易位時，Bcl-2基因從染色體18q21易位到染色體14q32，與編碼免疫球蛋白重鏈的基因JH片段形成Bcl-2/JH融合基因。這一易位使Bcl-2基因與免疫球蛋白（Ig）位點強調控元件結合，在IgH區增強作用下，導致在染色體易位的細胞中Bcl-2過度表達，引起Bcl-2基因表達失調。Bcl-2是調節凋亡過程的重要基因，它本身無促進增殖作用，也無促進細胞惡性轉化作用，但它可以在無生長因子或神經營養因子存在的條件下通過抑制凋亡延長細胞存活時間，增加細胞染色體畸變和病毒感染機會，導致細胞惡變和促進腫瘤的發生與發展［2］。

Bcl-2定位于細胞核膜、內質網和線粒體外膜上。在Bcl-2蛋白C末端有疏水區域，Bcl-2借此與細胞器膜相連。位于Bcl-2N端的跨膜區在Bcl-2抑制細胞凋亡過程中有重要作用。Bcl-2抗凋亡機制主要是：①作為抗氧化劑，調節細胞氧化還原狀態，阻斷氧化作用對細胞組成成分的破壞；②影響細胞跨膜轉運，改變鈣離子分布，鈣離子激活內源性內切酶和谷氨酰胺轉移酶；③抑制有促凋亡作用的細胞色素C從線粒體釋放到細胞漿；④保護細胞免受核酸酶損害，抑制DNA斷裂。Bcl-2通過BH3結構域與同家族的促凋亡分子形成異源二聚體，維持促凋亡蛋白在細胞內的定位分布。在發生凋亡過程中，Bcl-2家族的促凋亡蛋白在凋亡相關因子激活下，易位到線粒體膜上，破壞線粒體完整性，釋放線粒體內的促凋亡因子，經過細胞信號轉導途徑逐步放大，最終導致凋亡發生。

Bcl-2與胃癌

現已明確Bcl-2是凋亡的抑制物，國內研究亦表明［3］：胃癌的形成與Bcl-2的高表達有關，而且主要作用階段在癌變的早期，還可使胃癌的耐藥性增高，提示Bcl-2蛋白可能在胃癌的發病和治療反應性方面起重要作用。盡管在重度不典型增生及合并腸化生的萎縮性胃炎中發現Bcl-2基因表達增高［4］，但是也有報道在肺癌和乳腺癌中Bcl-2高表達常與較好的預后相關。為了探討在胃癌中是否也存在類似現象。Muller等［5］曾對413例胃癌標本進行了免疫組化分析發現，其中有47例（114%）Bcl-2表達異常增高，Bcl-2的表達與Lauren分型緊密相關。其中Bcl-2陽性的胃癌中95%為腸型胃癌，而所有彌散型胃癌和印戒細胞癌Bcl-2表達水平均無異常增高，而且高、中度分化的和淋巴結未轉移的胃癌細胞中Bcl-2常表達異常。但是并沒有發現Bcl-2異常表達與較高的存活率之間存在相關性。

一些學者發現，用Bc1-2轉染ScM胃癌細胞株，既可加速由維甲酸誘導的Sc-M細胞生長停滯。也可使Sc-M細胞比未經轉染時提前2天從生長停滯中復蘇。提示Bc1-2過表達可能在抑制細胞凋亡的同時，也能夠抑制細胞的生長。這也許可以解釋為何會出現在某些異常增生，但是沒有癌變的組織中Bc1-2常表達水平增高，而在惡性較高的腫瘤中Bc1-2卻常呈低表達的現象。侯仁好等［6］在研究中認為，正是由于Bcl-2異常表達的明顯增加使已發生癌變的細胞壽命延長堆積形成癌性腫塊，Bcl-2不同程度地參與了胃癌的凋亡調控。故Bcl-2與胃癌的演進有關。

在腫瘤的化療中Bcl-2可通過抑制腫瘤細胞的凋亡而影響有效的治療。近年來發現，Bcl-2基因在腫瘤的高表達，使腫瘤的耐藥性增高，因而，通過人工誘導腫瘤細胞凋亡，從而使Bcl-2基因所致的耐藥性降低，增強腫瘤對藥物的敏感性也是目前研究的熱點。另一方面，通過在分子水平調節Bcl-2表達，通過細胞內抗Bcl-2中鏈抗體（SCFV）調節Bcl-2蛋自表達水平可達到抑制腫瘤細胞的增殖，增加凋亡率。盡管國內外對Bcl-2基因的臨床研究已從免疫組化等組織細胞形態觀察，發展到原位雜交、PCR、流式細胞儀等分子生物學水平，但是有關Bcl-2基因蛋白表達的調控機制及臨床意義尚不明確，有必要從基因轉錄水平對Bcl-2基因作進一步的研究。

展望

胃癌的治療是目前世界范圍研究的重點。而對胃癌的多樣性以及初次治療以后對化療及放射治療的敏感性下降，使胃癌的治療效果不佳，給研究人員提出了難題和挑戰。從分子水平研究腫瘤的進展以及其耐藥性的出現，是目前腫瘤治療的一個主要戰略方向。細胞凋亡在胃癌的發生、發展以及在其產生耐藥發揮其作用是明確的，雖然目前對其作用機制了解的尚不多，對此學者提出的理論仍有爭議。目前面臨的一個任務是進一步研究Bcl-2及其家族蛋白在腫瘤的進展，以及誘導產生耐藥性中的機制。同時，如何抑制Bcl-2的表達和表達后的針對性治療，以提高胃癌的治愈率也是今后研究的中重點。

參考文獻

1李學軍，郭禮和.細胞凋亡失調與疾病關系的研究［J］.中華醫學雜志，1998，78（8）：565.

2Follanan.J Angiogenes is and apoptosis［J］.Sem in cancer B ion，2003，13（2）：159.

3章宜芬，黃志勇，吳鴻雁.胃癌組織中細胞凋亡及細胞增殖的原位觀察［J］.南京大學學報（自然科學），2002，38（9）：662.

4候振江，張麗華.Bcl-2基因在惡性腫瘤中的應用［J］.世界腫瘤雜志，2004，3：379-381.

5Muller W，Schneiders A，Hommel G，etal.Prognosti cvalueof Bcl-2 expressi oningast ricca ncer［J］.Antica ncerRes，1998，18（6）：4669-4704.

6侯仁好，初曉藝，劉希雙.c-Fos，c-Jun與Bcl-2蛋白在胃癌組織中的表達及意義［J］.世界華人消化雜志，2006，14（24）：2448-245.