左室肥大與腦卒中

左室肥大已經被公認為是心血管疾病的一個獨立危險因素。一些普通人群流行病學研究和高血壓患者的隊列研究都證明了左室肥大患者發生心血管事件是無心室肥大患者的幾倍。然而左室肥大是否也能預測高血壓患者發生腦血管病的危險，到目前為止還不能肯定。在這里應用循證醫學的方法就此問題做一綜述。

左室肥大與高血壓患者腦血管事件的關系

左室肥大與主要腦血管事件的關系：Framingham心臟研究入選了1230名老年人，平均年齡68歲，隨訪期間發生89例腦血管事件。左室重量位于上四分位數的男性患者8年腦血管事件發生率18.4%，而位于下四分位數的男性患者8年腦血管事件發生率5.2%，0女性患者對應值分別為12.2%和2.9%。經過校正年齡、性別、收縮壓、抗高血壓治療、糖尿病、吸煙、總膽固醇/高密度脂蛋白等危險因素后，左室重量位于上四分位數組較位于下四分位數組發生腦血管事件的風險比2.72(95%CI 1.39～5.36)。校正年齡、性別、心血管危險疾病危險因素后，左室重量每增加一個四分位數后腦血管事件發生的危險比將是原來的1.45(95%CI 1.17～1.80)。Cox回歸分析顯示新發動脈粥樣硬化血栓性腦梗死的獨立預測因素是顱外頸動脈狹窄(RR=2.5)，高血壓(RR=2.3)，既往動脈粥樣硬化血栓性腦梗死史(RR=2.3)，左室肥大(RR=2.3)，男性(RR=1.3)。上述關于左室肥厚和腦卒中危險的關系研究都局限于老年人，并且無動態血壓的數據。下面這項研究擴充了以上研究，提供了更多信息。這項研究入選了2363例未經過治療的高血壓患者(平均年齡51±12歲，47%女性)，入選時無其他心血管疾病，隨訪14年(平均5年)。入選時左室肥大的發生率17.6%(ECG診斷)and 23.7%(超聲心動圖診斷(LVM＞125g/m²)。結果顯示在隨訪中，105名患者發生了第一次腦卒中和短暫性腦缺血發作。入選時被心電圖或超聲心動圖診斷的左室肥厚患者腦血管事件的發生率較無左室肥厚患者高，左室肥大組37.5%，無左室肥大組16.7%(P＜0.01)。通過校正年齡、性別、糖尿病、24小時平均動態血壓影響因素后，心電圖診斷的左室肥厚使腦血管事件危險增加。(RR 1.79；95%CI 1.17～2.76)。同樣用超聲心動圖診斷的左室肥厚使腦血管事件危險增加(RR 1.64；95%CI 1.07～2.68)。左室重量每增加(29g/m²)，腦血管事件危險將獨立且有意義的增加(RR 1.31，95%CI 1.09～1.58)。這項研究表明左室肥大和并發的腦血管疾病之間的關系獨立于年齡、性別、糖尿病、動態血壓等危險因素。左室肥大是高血壓患者發生腦血管疾病的一個獨立危險因素。

左室肥大與無癥狀性腦損害的關系：最近一項關于左室肥大和無癥狀性腦損害關系的研究入選了195例高血壓患者，評估了腦血管疾病的其他危險因素如年齡、性別、糖尿病、膽固醇水平、吸煙、心率、收縮壓和舒張壓。接著對所有入選者血尿常規、心電圖、心動超聲、腦核磁共振檢查。所有繼發性高血壓、充血性心力衰竭、有記錄的持續性或陣發性房顫、有心肌梗死和癥狀性腦血管事件病史、認知功能受損的患者被排除。根據是否出現無癥狀性腦損害及入選者分為兩組。結果顯示兩組患者只在年齡和收縮壓方面有所不同。最重要的是，超聲心動圖測量的左室肥厚發生率在有無癥狀性腦損害組無83%，另一組則47.7%(P＜0.001)。心電圖測量的左室肥厚發生率在兩組分別為56%和22%(P＜0.001)。多變量分析顯示左室肥厚是無癥狀性腦損害的一個獨立預測指標(P＜0.001)。

左室肥大發生機制

高血壓是左室后負荷增加血壓增高、左室后負荷增加可引起心肌細胞代償性肥大致使LVH。有文獻報道，高血壓持續增高，尤其收縮壓增高，血壓晝夜節律消失，夜間收縮壓、舒張壓均增高者的LVH發生率高。高血壓病LVH中的一個因素是心肌細胞肥大。心肌細胞肥大主要是壓力負荷激活心肌細胞內肌醇磷脂信息傳遞系統，進而發生蛋白磷酸化連鎖反應，逐次激活一系列蛋白酶，使細胞內原癌基因表達增加，它所編碼的蛋白質能調節其他生長刺激因子基因的轉錄，促使心肌細胞核蛋白體內的蛋白合成，使心肌細胞肥大。

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)Dahlof博士指出“一般認為，腎素-血管緊張素系統在高血壓患者的左心室肥厚形成及維持過程中起著重要作用”。Ang是左心室肥厚的一個重要促生長因子。①Ang是維持和升高血壓的關鍵因子：高血壓壓力超負荷使Ang產生和釋放異常增加［3］，調節AT1受體基因表達，促使心臟細胞內蛋白合成和間質細胞增生，導致LVH；②Ang促使LVH形成的直接作用：Ang與心肌細胞有高度親和力的受體結合后加快磷酸肌醇代謝，內質網釋放Ca2+增加，Ang與低親和力受體結合后，通過PKC(蛋白激酶C)系統使細胞內核酸蛋白合成增加；③間接作用：作用于心肌交感神經末梢，促進兒茶酚胺釋放增加，導致LVH發生；④Ang引起LVH也與原癌基因、生長因子(POGA)的基因激活有關，將Ang加入心肌細胞培養液中，可促進心肌細胞增生、肥大；⑤Ang可促進腎上腺皮質球狀帶分泌醛固酮，醛固酮除了增加水鈉潴留外，還有促進心肌纖維化的作用。

兒茶酚胺研究已證實，在人類Ang有刺激中樞神經系統及末梢神經釋放兒茶酚胺的作用，兒茶酚胺致LVH作用在離體組織細胞培養或活體試驗中均已獲得肯定。

Ang受體拮抗劑逆轉LVH的研究進展

Ang受體拮抗劑逆轉LVH的作用機制：AT1受體拮抗劑阻斷了Ang與受體的結合，從而阻斷了Ang的生物學效應，可出現：①外周血管阻力降低、血壓下降、左室后負荷減輕，由壓力負荷增加而觸發的心肌細胞肥大可減輕或逆轉；②Ang直接引起心肌細胞肥大的作用減輕或消失；③交感神經興奮性降低、兒茶酚胺分泌減少，從而減輕或消除兒茶酚胺引起的心肌肥厚；④使醛固酮分泌減少，由醛固酮所引起的心肌纖維化作用減輕或消失。所以阻斷Ang有利于心肌肥厚的緩解。

Ang受體拮抗劑逆轉LVH的臨床研究進展：Tedesco等在109例高血壓LVH患者的治療中，發現單用氯沙坦治療或與雙率噻嗪聯用可導致血壓顯著降低，同時顯著逆轉LVH。與此類似，在1個有LVH的高血壓患者的隨機雙盲試驗中，氯沙坦及維拉帕米使血壓下降相似，但氯沙坦使左心室質量指數較用維拉帕米者顯著降低，氯沙坦不僅通過阻滯AT1受體來逆轉高血壓患者的LVH，同時也間接刺激AT2受體(據研究刺激AT2受體可拮抗AT1受體的效應。AT2受體具有抗細胞增殖作用和調節細胞程序化凋亡的過程)。通過抑制AT1受體來刺激AT2受體，如氯沙坦可使由Ang誘導的左心室肥厚的發展“完全停止”。SILVHIA研究在115例高血壓合并左室肥大的患者中，采用隨機雙盲研究設計和超聲心動圖測量，表明與50mg/日阿替洛爾相比，經過48周后，150mg/日伊貝沙坦治療逆轉左室肥厚的作用優于阿替洛爾。Thurmann等在69例高血壓左室肥厚的患者中也證實80mg/日的沙坦治療8個月對左室肥厚的逆轉作用強于阿替洛爾。沙坦組左室質量指數從127降到106g/m²(R=0.83，95%CI 0.79～0.87，P＜0.0001)，阿替洛爾組從127降低到117g/m²(R=0.92，95%CI 0.86～0.98，P=0.008)。LIFE研究是比較氯沙坦和阿替洛爾治療高血壓伴左室肥厚(LVH)患者的長期療效的雙盲試驗。其結果顯示以氯沙坦為基礎的治療方案顯著優于阿替洛爾方案，前者使心血管病病殘率和病死率復合終點降低了13%(P＜0.01)。亞組分析顯示，氯沙坦組腦卒中發生率降低是最重要的成果。阿替洛爾方案發生首次致死性和非致死性腦卒中的事件數309次，氯沙坦方案232次，氯沙坦是腦卒中的危險進一步降低了25%(P＜001)。LIFE研究提示，高血壓伴左室肥厚患者中，腦卒中的發生率要比心梗高出40%。腦卒中是引起死亡和腦殘的主要原因。有鑒于此，氯沙坦方案可使腦卒中的危險進一步降低了25%的結果就顯得特別有意義。