褪黑激素\\多巴胺\\谷氨酸\\γ-氨基丁酸與帕金森病的研究進展

帕金森病(PD)是一種常見的中老年神經退行性疾病。以中腦黑質多巴胺能神經元退行性變為主要特征。臨床表現是以靜止性震顫，肌強直，運動遲緩，姿勢反射障礙為主要癥狀。在我國＞65歲以上的人群中的PD患病率1.7%，與歐美發達國家持平［1］。

近些年來盡管對帕金森病的研究進展很快，但面臨的最大問題是：首先，左旋多巴治療雖然取得了很好的效果，但是長期應用會出現左旋多巴誘發異動癥(LID)造成的殘疾甚至比PD本身的運動障礙更為嚴重［2］，因此，探索運動并發癥的發病機制和治療策略成為PD治療中一個亟待解決的重要問題。其次，目前還找不到有效的辦法阻止黑質部多巴胺能神經元進一步退行性變。再次，腦內的多巴胺受體分布廣泛，腹腔注射和口服的左旋多巴，通過血腦屏障進入腦內代謝為多巴胺，不僅僅作用于紋狀體的多巴胺受體，也會與腦內其他的多巴胺受體發生作用［3］，這有可能是外源性左旋多巴無法完全代替黑質部退變的多巴胺能神經元的原因，而且腹腔注射和口服的左旋多巴95%在外周代謝。就目前的觀點認為PD是一種多因素，多基因的疾病綜合征。氧化應激，線粒體功能障礙，泛素蛋白酶體系統功能障礙，都與帕金森病的發生有關。而且帕金森病與基底神經節的關系密切，同時與褪黑素有一定的相關性。

多巴胺、谷氨酸、-氨基丁酸之間的關系

自從1997年大熊城太郎發現帕金森患者脊髓中-氨基丁酸(GABA)含量低于正常人開始［4］，逐漸有研究顯示GABA可能和帕金森病的形成有關，而長期應用L-DOPA治療能增加患者腦內GABA含量，同時降低谷氨酸(Glu)的含量。Glu是一種興奮性的神經遞質，具有興奮性毒性，L-DOPA的治療可能會減少Glu的對黑質部的毒性作用，并發揮保護功能。有學者發現，在正常大鼠紋狀體中注射Glu，可以導致多巴胺的代謝產物DOPAC和HVA的濃度降低，使用N-甲基-D-天冬氨酸(NM-DA)受體拮抗劑或損毀皮質-紋狀體的Glu通路，能夠減少DA能神經元的損傷［5］。這兩個研究同時說明Glu能抑制DA的釋放或損傷DA能神經元。給予DA神經元損毀劑6-OHDA可導致大鼠紋狀體的DA濃度降低和Glu濃度的升高。GABA受體拮抗劑加重帕金森病模型大鼠的行為障礙和黑質部的病理變化，同時降低DA的含量［6］。目前的觀點認為基底神經節環路的直接通路和間接通路參與帕金森病的發生，從而導致多巴胺、谷氨酸、γ-氨基丁酸之間含量的變化。

帕金森病與褪黑素的關系

褪黑素(MLT)是存在于松果體和視網膜的神經調節激素，在光神經的調控下，由色氨酸轉化成5-羥色胺，最后合成褪黑素。最早人們對褪黑素的認識是褪黑素具有晝夜節律性，隨著對褪黑素研究的進一步深入，發現它還具有鎮靜催眠及鎮痛、抗驚厥、免疫調節等作用。褪黑素具有高效清除自由基的能力，在神經推行性疾病中發揮著重要的神經保護作用。褪黑素的代謝產物6-OH褪黑素同樣具有清除自由基的功能［7］，其清除自由基的能力是褪黑素的30倍。有實驗證實，6-OH褪黑素能使順鉑誘導腎組織氧化應激損傷產生的氧化型谷胱甘肽降低［8］。褪黑激素的合成還與年齡有很大關系，隨著年齡增大而逐漸下降，而帕金森病的發病率隨著年齡增長而升高，這說明兩者有一定的關聯性。由于褪黑素具有抗氧化、清除自由基、營養神經及抗神經毒性等作用，因而多數學者認為褪黑素可以治療PD［9］。

褪黑素是高度脂溶性的小分子物質，它親脂性強的特點使其迅速通過血腦屏障和幾乎所有的生物膜，Reiter通過實驗認為，在PD模型中，MT通過抑制MPTP而起到抗氧化應激的作用，減輕了神經細胞的損傷。

然而，近年來也有學者認為，褪黑素可能加速PD的進程。Willis等在對PD模型動物研究中發現［10］，腦室植入褪黑素緩釋劑組的PD癥狀明顯重于松果體切除術組和白光治療組；L-DOPA聯合褪黑素受體拮抗劑對PD模型動物治療效果優于單純使用L-DOPA。由此推測，褪黑素與PD具有一定的關聯性，但在臨床治療PD的過程中，人們可能僅注意到如何提高體內的多巴胺水平，而忽視患者的神經內分泌變化［11］。因此，研究晝夜節律系統很可能是了解潛在的PD退行性變過程的關鍵。若能了解PD模型大鼠腦內褪黑素的水平及其與多巴胺之間的動態變化關系，就可能為完善多巴胺替代療法提供理論依據。

參考文獻

1 Dauer W，Przedborski S.Parkinson’s disease:mechanism and models［Ｊ］.Neuron，2003，39:889.

2 Schrag A，Quinn N.Dyskinesias and motor fluctuations in Parkinson’s disease.A community based study.Brain，2000，123(11):2297.

3 孫鳳艷.神經生物學［M］.上海:上海科學技術出版社，2008:129.

4 Nandhu MS.Glutamate and NMDA receptors activation leads to cerebellar dysfunction and impaired motor coordination in unilateral 6-hydroxydopamine lesioned Parkinson’s rat:functional recovery with bone marrow cells，serotonin and GABA.Mol Cell Biochem，2011.

5 Spooren W，Ballard T，Gasparini F，et al.Insight into the function of Group Ⅰ and Group Ⅱ metabotropic Glutamate(mGlu)receptors:behavioural characterization and implications for the treatment of CNS disorders［Ｊ］.Behav Pharmacol，2003，14(4):257.

6 Jiao Y，Wang D Q，Wu Z E，et al.The effect of extracellular amino acid neurotransmitters in striatum of rats by intracerebral perfusion of 6-OHDA and Madopar intervene［Ｊ］.Chin Pharmacol Bull，2009，25(8):1055-1059.

7 Srinivasan V，Spence DW，Pandi2Perumal SR，et al.Therapeutic actions of melatonin in cancer:possible mechanisms［Ｊ］.Integr Cancer Ther，2008，7(3):189-203.

8 YoshidaM，Fukuda A，Hara M，et al.Melatonin p revents the in2 crease in hydroxyl radical2sp in trap adduct formation caused by the addition of cisp latin in vitro［Ｊ］.Life Sci，2003，72(15):1773-1780.

9 Willis GL.Intraocular microinjections repair experimental Parkinson's disease.Brain reseach，2008，1217:119.

10Borah A，Mohanakumar KP.Melatonin inhibits 6-hydroxydopamine production in the brain to protect against experimental parkinsonism in rodents.J Pineal Res，2009，47(4):293.

11Willis GL，Kelly AM，Kennedy GA.Compromised circadian function in Parkinson's disease:enucleation augments disease severity in the unilateral model.Behavior Brain Research，2008，193:37.