乳腺癌組織P53的表達(dá)及與蒽環(huán)類方案化療敏感性的關(guān)系

摘 要 目的：探討乳腺癌組織中P53蛋白的表達(dá)及與蒽環(huán)類新輔助方案化療效果的關(guān)系，為乳腺癌蒽環(huán)類新輔助化療藥物的個(gè)體化選擇尋找合理的依據(jù)。方法：采用免疫組化法檢測(cè)57例例乳腺癌術(shù)后標(biāo)本中P53蛋白的表達(dá)，并與蒽環(huán)類新輔助方案化療敏感性的關(guān)系。結(jié)果：蒽環(huán)類為主的新輔助化療方案在P53蛋白陽(yáng)性表達(dá)的乳腺癌患者中完全緩解率及有效率分別為16.7%和87.3%，較P53陰性的乳腺癌患者好，差異有顯著性(P＜0.05)。結(jié)論：乳腺癌組織中P53表達(dá)可作為蒽環(huán)類新輔助化療有效的預(yù)測(cè)因子。

關(guān)鍵詞 乳腺癌 P53 蒽環(huán)類藥物

近年來(lái)我國(guó)乳腺癌的發(fā)病率呈不斷增高趨勢(shì)，在一些經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)的城市，乳腺癌在女性惡性腫瘤中已居首位［1］。以蒽環(huán)類為主的新輔助化療方案作為乳腺癌的一線化療方案在臨床上已經(jīng)廣泛應(yīng)用，但部分患者效果并不理想。另外，協(xié)助判斷腫瘤對(duì)化療藥物敏感性等優(yōu)點(diǎn)在乳腺癌的綜合治療中得到日益廣泛的應(yīng)用，然而對(duì)化療方案和周期的選擇目前尚無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)［2］。因而，乳腺癌蒽環(huán)類化療的療效預(yù)測(cè)因子可能成為解決問題的關(guān)鍵。本研究回顧57例采用蒽環(huán)類新輔助化療方案治療的乳腺癌患者，結(jié)合乳腺癌組織P53蛋白的表達(dá)情況進(jìn)行療效分析，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

資料與方法

2006～2011年收治乳腺癌患者57例，均為女性，年齡22～76歲，平均54.4歲；絕經(jīng)前39例，絕經(jīng)后18例；臨床分期依AJCC標(biāo)準(zhǔn)：Ⅱ期36例，Ⅲ期21例；病理分級(jí)：Ⅰ級(jí)20例，Ⅱ級(jí)19例，Ⅲ級(jí)18例。經(jīng)改良根治術(shù)33例，傳統(tǒng)根治術(shù)24例。

新輔助化療方案：新輔助化療方案為環(huán)磷酰胺500mg/m²，表阿霉素75mg/m²，5-氟脲嘧啶500mg/21m²，21天1周期，第1天給藥，共3～4周期；治療前使用格拉司瓊止吐治療，對(duì)化療后外周血白細(xì)胞下降者酌情給予重組人粒細(xì)胞集落刺激因子治療。完成化療周期2周左右后進(jìn)行手術(shù)治療。術(shù)后給TP方案(多西他賽75mg/m²、順鉑50mg/m²)，21天1周期，共4周期，再進(jìn)行包括放療和內(nèi)分泌治療在內(nèi)的后續(xù)治療。

P53的檢測(cè)：所有患者治療前乳腺腫瘤常規(guī)行核心針穿刺明確病理診斷，并用免疫組化SP法檢測(cè)p53蛋白的表達(dá)。具體步驟［3］：標(biāo)本經(jīng)甲醛液固定、常規(guī)石蠟包埋切片和蘇木精-伊紅(H-E)染色；免疫組化采用過氧化物酶標(biāo)記的鏈霉素抗生物素染色法(SP法)，一抗為P53單克隆抗體，磷酸鹽緩沖液代替一抗作陰性對(duì)照。二甲基聯(lián)苯胺(DAB)顯色，蘇木素復(fù)染，脫水、透明、封片，光學(xué)顯微鏡觀察以陽(yáng)性細(xì)胞的數(shù)目及著色程度決定反應(yīng)的強(qiáng)弱，P53陽(yáng)性物質(zhì)呈棕黃色顆粒，位于細(xì)胞核，每張切片陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)＞10%計(jì)為(+)，其余為(-)。見圖1。

療效判斷標(biāo)準(zhǔn)：療效按WHO制定的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)分為［4］完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、病情穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)。①完全緩解：臨床觸診腫瘤完全消失或乳腺B超顯示腫瘤體積縮?。?5%；②部分緩解：乳腺B超顯示腫瘤體積縮小50%；③病情穩(wěn)定：乳腺B超顯示腫瘤體積縮小＜50%或增加＜25%；④疾病進(jìn)展：乳腺B超顯示腫瘤體積增加＞25%或出現(xiàn)新病灶。統(tǒng)計(jì)指標(biāo)：有效率(OR)=CR+PR［5］。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：采用SPSS11.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料采用X₂檢驗(yàn)，以P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

乳腺癌組織p53蛋白的表達(dá)：乳腺癌組織中P53蛋白陽(yáng)性表達(dá)32例，陰性表達(dá)25例。

新輔助化療療效：57例乳腺癌患者中CR 10例、PR 27例、SD 14例和PD 6例，化療總有效率64.9%(37/57)。

P53蛋白的表達(dá)與蒽環(huán)類新輔助化療敏感性的關(guān)系：P53蛋白表達(dá)陽(yáng)性患者化療后完全緩解率及有效率均明顯高于陰性的患者，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表1。

討 論

乳腺癌是一種全身性疾病，全身化療是乳腺癌綜合治療中最重要的部分，根據(jù)一些腫瘤化療預(yù)測(cè)因子來(lái)合理選擇化療方案，將會(huì)提高腫瘤的綜合治療效率，減少不合理的化療藥物選擇帶來(lái)的浪費(fèi)及藥物不良反應(yīng)。

自20世紀(jì)80年代，新輔助化療已成為乳腺癌綜合治療的一個(gè)重要組成部分。新輔助化療的優(yōu)點(diǎn)至少有：①降低分期；②消滅微小轉(zhuǎn)移灶，減少遠(yuǎn)處播散及耐藥發(fā)生；③提高患者生存質(zhì)量和生存率［6］。蒽環(huán)類藥物是當(dāng)前乳腺癌新輔助化療方案的基石。然而，仍存在一部分乳腺癌患者化療效果不理想，甚至耐藥。

P53位于人類第17號(hào)染色體短臂上，有兩種類型，野生型能誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和促進(jìn)DNA修復(fù)，但其半衰期短，含量低，用免疫組化方法難以檢測(cè)；而突變型P53蛋白因構(gòu)象改變，半衰期長(zhǎng)，故臨床測(cè)定主要是突變型的P53蛋白。P53陽(yáng)性提示對(duì)烷化劑耐藥，患者預(yù)后差，對(duì)該組患者，應(yīng)考慮使用含蒽環(huán)類藥物的聯(lián)合方案化療。邵志敏等發(fā)現(xiàn)新輔助化療可誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞凋亡［7］，抑制增殖。但文獻(xiàn)報(bào)道的P53的表達(dá)狀態(tài)預(yù)測(cè)乳腺癌蒽環(huán)類新輔助化療療效的結(jié)論存在爭(zhēng)議［8］。

本研究參考等的檢測(cè)方法也發(fā)現(xiàn)P53表達(dá)的乳腺癌患者蒽環(huán)類化療完全緩解率和有效率均明顯增高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＜0.05)。但因樣本量較小，本研究結(jié)論尚需更大樣本資料來(lái)驗(yàn)證。總之，本研究認(rèn)為乳腺癌組織中P53過表達(dá)可能可以作為蒽環(huán)類新輔助化療的預(yù)測(cè)因子。

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