人類白細胞抗原等位基因與白癜風相關性研究進展

白癜風的病因、發病機制尚未完全明了。有遺傳學說、自身免疫學說、黑素細胞自身破壞學說、神經化學因子學說等，但均未定論［1］。目前多數學者認為白癜風是一種多基因或多因素遺傳疾病，研究表明，該病與人類白細胞抗原(HLA)具有明顯的相關性［2］。HLA復合體是多位點的共顯性復等位基因系統，每個座位上的HLA基因均可編碼一種特定的抗原成分，故具有高度多態性。

近些年來，隨著分子生物學技術，尤其是隨著聚合酶鏈反應(PCR)方法的廣泛應用，使人們對HLA等位基因與白癜風的相關性作了許多有益的探討。

白癜風與HLA-I類基因

HLA-類基因區包括HLA-A、B、C、E、F、G、H、J、K、L位點的等位基因，其中HLA-A、B、C、E、F、G座位是表達基因，HLA-H、J、K、L是假基因，無相應產物。E和G座位無相應的HLA血清學特異性HLA-E、F、G基因可編碼非多態性的類樣抗原(或非經典類抗原)。通常HLA-類基因主要指經典的A、B、C座位，它們具有相似的基因結構。血清學方法及分子生物學方法的研究證實白癜風與HLA-Ⅰ類基因A、B、C及產物相關、HLA-A等位基因。Lorini等對美國高加索白癜風患者研究發現［3］，HLA-A3，Gm(3；23；5，10，11，13，14)表現型頻率與白癜風呈正相關，它們在自身抗體陰性的患者中明顯升高。HLA-A3，Gm表現型陰性的患者比陽性的患者更易產生自身抗體。家族史陰性患者HLA-A30、HLA2A31頻率顯著升高。HLA-A30還與泛發型白癜風相關。Al-Fouzan等采用微量細胞毒方法對40例科威特白癜風患者研究發現HLA-A19顯著降低［4］，是保護基因。這些發現說明白癜風與遺傳免疫機制有關，獨特的HLA表現型可能影響白癜風在人群中的表達。王巖等報道中國北方漢族非節段型白癜風患者HLA-A10、A30+、31、B13、B15基因頻率顯著增高［5］。張學軍等研究發現中國漢族泛發型白癜風與HLA-A*2501［6］，-A*30，-B*13，-B*27，-Cw*0602等位基因呈正相關，與HLA-A*66呈負相關。戴星等認為泛發型白癜風與HLA-A2，HLA-A3相關聯，局限型與HLA-A3相關聯。

HLA-B區等位基因，1980年Metzker等研究摩洛哥猶太白癜風患者首次證實HLA-B13與白癜風相關，而也門猶太白癜風患者HLA-BW35頻率升高。早期研究還顯示HLA-B27頻率在12歲前發病的白癜風患者頻率顯著升高，在排除了強直性脊柱炎。Reiter病等其他系統性疾病HLA-2B27是一個有意義的標志。Venkataram等報道［7］，家族史陽性的阿曼白癜風患者中均發現HLA-Bw4，而家族史陰性但有血緣關系的患者48%。

HLA-C區等位基因，家族史陰性非節段型白癜風患者HLA-Cw4 21.1%，家族史陽性5.0%。HLA-Cw6與白癜風呈正相關，HLA-Cw6與兒童型白癜風相關，還與兒童型白癜風和泛發型白癜風相關［8］。Venneker等發現HLA-Cw與荷蘭裔白癜風患者顯著相關［9］。

HLA-Ⅱ類基因與白癜風

HLA-Ⅱ類基因區十分復雜，主要位于D區，包括約30個基因座位，經典的類基因一般指HLA-DR、DP、DQ3個亞區，新近還確定了-DN、-DO、-DM等3個亞區。HLA-類分子是由分子量相近的A、B鏈組成異二聚體，雙鏈皆由HLA-基因編碼。HLA-類基因產物僅在某些免疫細胞上表達，經常在成熟的B細胞，抗原呈遞細胞(巨噬細胞和樹突狀細胞)，活化的T細胞上表達。1983年，Foley等首次報道美國白種人白癜風患者HLA-DR4大幅度升高。1990年，Dunston等報道HLA－DR4與20歲之前發病和有自身免疫性疾病家族史相關。荷蘭后裔白癜風患者中發現HLA-DR4是正相關基因，而HLA-DR3是負相關基因。HLA-DR6頻率顯著升高，同時認為HLA-DR6可能是高度免疫反應的一個標志。阿曼白癜風患者40% HLA-DR7升高。與限局型白癜風相比較，面部白癜風患者HLA-DR7顯著升高。1998年，Buc等采用PCR-RFLP技術研究斯洛伐克白癜風患者，發現與HLA-DRB1*0701明顯相關。Zamani等用PCR-SSOP方法檢測荷蘭白癜風的HLA-Ⅱ類基因，示DRB1*0400，*0901，*1300，DRB4*0101基因頻率升高，而DRB1*1100降低，但經校正后，僅DRB4*0101差異有顯著性。Tastan等用PCR-SSP技術發現土耳其白癜風患者DRB1*03，DRB1*04和DRB1*07基因頻率顯著增高。我國肖毅等報道，北方漢族白癜風與HLA-DRB1*070X(DR7)及HLA-DRB1*1201，2等位基因呈正相關，與HLA-DRB1*0301，2(17，18)(DR3)等位基因呈負相關。吳文育等報道華東地區白癜風患者DRB1*09基因頻率增高DRB1*11基因頻率降低［10］，但經校正后差異無顯著性。白癜風有不同的臨床類型，各類型間亦有異質性。Venkataram曾報道阿曼人白癜風患者中，與限局型相比，肢端面部型HLA-DR7抗原頻率明顯增高。王珺等報道中國北方漢族泛發型白癜風患者HLA-DRB1*0701/02和DRB1*1201/02基因頻率顯著增高［11］，而DRB1*0901和DRB1*11基因頻率降低。

HLA-DQ區的等位基因，意大利無家族的白癜風患者DQw3升高。Dw7是HLA-DQA、B鏈上的抗原決定簇，各由DQA1*0201和DQB1*0201編碼。HLA-DQB1*0201在白癜風患者0.3381，對照組0.2124。但是HLA-DRB1*0701增長頻率高于HLA-DQB1*0201的增長頻率，提示HLA-DR比HLA-DQ在白癜風發病中起更重要作用。Zama等在以家族為基礎的研究中發現HLA-DQB1*0303與白癜風相關，是易感基因。HLA-DQW3在DNA水平包括HLA-DQB1*0303等位基因，推測美國黑人和意大利白癜風患者與DQW3呈正相關可能是與DQB1*0303等位基因呈正相關。HLA-DQB1*0602與白癜風呈負相關。瞿斌等研究發現尋常型白癜風患者HLA-DQB1*0201等位基因增高，而節段型與其無相關性。

HLA-DP區的等位基因，Buc等用PCR-限制性片段長度多態性方法對39例白癜風患者HLA－DPB1分型，發現HLA-DPB1*1601在白癜風患者頻率6.41%，在對照組2.05%。

HLA-Ⅲ類基因與白癜風

HLA-Ⅲ類基因區位于類基因與類基區之間，長約1000kb，已檢出40多個基因，含4個補體成分的基因，從端粒向著絲粒計起，其順序為：C2、Bf、C4A和C4B。大多數類基因產物合成后分泌到體液中去。白癜風患者C4AQ0頻率下降，C4AQ與惡性貧血有關，這在基因水平解釋了白癜風伴惡性貧血。C4AQ0下降可能與白癜風患者補體亢進有關。腫瘤壞死因子A(TNFA)的基因位于HL A-Ⅲ類基因區內，TNFA抑制黑素細胞的活躍，Moretti等報道非節段型白癜風患者進展期皮損中TNF明顯升高［12］，提示表皮微環境細胞因子產物可能與白癜風有關。

HLA單倍型與白癜風

HLA復合體是一組緊密連鎖的基因群，這些鎖在一條染色體上的等位基因很少發生同源染色體間的交換，構成了一個單倍型。單倍型基因與其基因連鎖形成擴展單倍型。在遺傳過程中，HLA單倍型作為一個完整的遺傳單位由親代傳給子代。

通過HLA與白癜風關聯的研究，人們認識了白癜風與HLA的密切關系，提示白癜風易感基因可能位于HLA基因區內，或白癜風易感基因與HLA基因相連鎖，也可能HLA基因參與白癜風的發生。由于種族、地區的不同，易感基因也有差異。進一步研究我國不同民族中白癜風與HLA等位基因的詳細關系很有必要。

參考文獻

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