姜黃素的抗炎特性及其在腎臟疾病中作用機制的研究進展

【關鍵詞】姜黃素；腎臟疾病；作用機制

文章編號：1003-1383（2013）03-0434-03中圖分類號：R692.05文獻標識碼：A

doi：10.3969/j.issn.1003-1383.2013.03.057

姜黃素（curcumin）是一種在傳統醫學中廣泛應用的天然多酚，是從姜黃根莖中提取的姜黃磺胺類疏水多酚。姜黃根包含三種最主要的姜黃素類：姜黃素、脫甲氧基姜黃素及雙脫甲氧基姜黃素。姜黃中最具有活性成分的姜黃素占77%，而另外二種成分分別占17%和3%。近年來，大量實驗研究證明其還具有抗炎、免疫調節、抗氧化、抗腫瘤等藥理作用。研究結果提示，姜黃素的藥理作用及其在腎臟疾病治療及預防中的作用機制已成為研究熱點，本文就姜黃素在腎臟疾病中作用機制的研究進展作一綜述。姜黃素的結構和理化及抗炎的特性姜黃素屬于二苯基庚烴類化合物，分子式為C21H20O6，相對分子量為368.37，密度為0.93，熔點在183℃。其主鏈由不飽和脂族及芳香族基團組成，有2個鄰甲基化的酚，還有一個β二酮功能基團，這種結構使姜黃素具有多種生物活性。姜黃素易溶于甲醇、乙醇、氯仿、丙酮等有機溶劑中，微溶于乙醚和苯，難溶于水。它是一種光敏性很強的物質，最大吸收峰在425 nm波長處，因此需避光保存，在強酸、強堿或高溫環境中穩定性差。姜黃素水溶性差，口服后大部分以原形排出體外，因此其血藥濃度低、生物利用度不高，可能與其吸收、代謝有關。姜黃素在小腸吸收時與葡萄糖醛酸、硫酸結合，此后還原為四氫姜黃素和六氫姜黃素，但結合和還原的比例尚未明確[1]。另外，在肝臟中也發現了姜黃素結合或還原產物。有學者研究發現姜黃素在大鼠體內以還原為姜黃素還原物為主，經進一步代謝后才與葡萄糖醛酸結合[2]。研究發現姜黃素在抗炎癥反應中具有不可思議的功效。姜黃素的天然抗炎活性與吲哚美辛、保泰松等具有危險副作用的甾體類藥物和非類固醇類藥物的功效相當。姜黃素的抗炎特性看來是通過抑制環氧合酶（Cyclooxygenase，COX2）、誘生型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）的誘導作用和干擾素γ（interferonγ）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）等細胞因子的產生及核轉錄因子κB （Nuclear FactorκB，NFκB）、激活蛋白（activator protein，AP1）的激活作用而介導的。姜黃素的抗炎特性至少部分歸功于對前列腺素合成的抑制。環氧合酶（Cyclooxygenase，COX）是花生四烯酸轉化為前列腺素的關鍵酶，包括2種不同的亞型，分別命名為COX1和COX2。COX1可出現在大多數組織，被認為是管家酶，其被抑制時將導致例如消化性潰瘍或腎血液量減少等嚴重作用。而COX2僅表達于腦和脊髓組織，在正常組織中可被排卵和妊娠的激素、細胞因子、生長因子、致癌基因及促癌劑等誘導。越來越多的證據表明COX2活性的抑制有助于治療炎癥。與COX2選擇性抑制劑抑制COX酶的催化活性不同，姜黃素是在轉錄水平減少COX2的表達，姜黃素的作用機制并不僅限于前列腺素的抑制。圣地亞哥的研究[3]在于姜黃素是否能在人類結腸癌細胞中抑制COX2的表達，結腸癌細胞暴露于姜黃素后，研究者發現不僅細胞生長被抑制，而且COX2 mRNA的表達以時間和劑量依賴方式減少。這樣，姜黃素由于其安全性和已經證實的抗炎活性，已成為對人類安全的天然COX2抑制劑。姜黃素抗氧化和抑制腫瘤的作用在介導炎癥中起中樞作用的酶是iNOS，iNOS催化L精氨酸的氧化脫氨反應以產生一氧化氮（nitric oxide，NO），后者是有效的促炎癥介質。NO在遺傳突變和致癌作用中具有多方面作用[4]。除COX2外，iNOS也是姜黃素抗炎作用的靶點之一。據報道[5]，姜黃素可抑制離體BALB/c小鼠腹膜巨噬細胞和脂多糖注射后小鼠肝臟中的iNOS基因表達。姜黃素可調節有關細胞增殖/生長、炎癥反應、

作者簡介：尤燕舞（1977-），女，福建省泉州市人，副主任醫師，醫學碩士。研究方向：腎小球疾病防治的研究。

細胞粘連等等的基因表達，包括最普遍存在的真核轉錄因子即NFκB。功能活性的NFκB主要是以Rel家族的亞型構成的異源二聚體存在的，通過與抑制蛋白IκB結合成靜止的胞質復合物以無活性形式存在。當細胞顯露于絲裂素、炎癥因子、紫外線照射、電離輻射、病毒蛋白、細菌內毒素等外源性刺激時，IκB迅速磷酸化并隨之被蛋白體降解。除了在介導炎癥中的中心作用外，NFκB在控制細胞增殖、腫瘤形成、細胞轉化中也非常重要。實驗研究證實了姜黃素在不同癌細胞系中抑制NFκB的活性。姜黃素治療減少了磷酸化IKK的數量，從而阻止NFκB轉移到核內。姜黃素通過調節AP1和NFκB激活所需的基因表達而表現出強大的抗氧化和抗癌特性[6]。TNF能介導腫瘤啟動、生長和轉移[7]。TNF誘導的促炎基因與大多數疾病相關聯，其促炎作用最初是歸功于激活NFκB的能力，幾乎所有類型的細胞，當顯露于TNF時，NFκB激活，導致炎癥基因的表達。這些炎癥基因包括COX2、細胞黏附分子、炎癥因子、化學因子及iNOS。姜黃素具有抑制TNF產生的作用，但其機制尚不明了。在淋巴瘤細胞中，TNF的自分泌表達導致NFκB的構成激活作用，姜黃素可抑制TNF mRNA和蛋白的表達，并導致NFκB和細胞增殖的抑制[8]。姜黃素在腎臟疾病中作用的研究姜黃素在近年來已顯著轉變為前瞻性多能的候選藥物，主要進行治療中的應用研究。近年的研究證明了姜黃素具有較強的抗炎及免疫調節等活性，可能與其對皮質激素和轉錄因子的作用有關，并且無明顯的毒副作用，是最有希望的多能治療藥物之一。腎臟疾病領域的專家也在關注姜黃素的獨特作用。吳迪英等[9]使用5 mg/kg和20 mg/kg姜黃素干預腎臟再灌注損傷模型小鼠，結果發現姜黃素可降低腎臟再灌注損傷后血清Scr、BUN水平，改善腎臟組織病理學病變，說明姜黃素能夠減輕腎臟再灌注損傷，與王光新等[10]的研究結果一致。另外，姜黃素能抑制再灌注損傷后腎臟中Toll樣受體4、高遷移率族蛋白B1和透明質烷的表達，其對再灌注損傷后腎臟的保護作用機制，可能與抑制Toll樣受體4信號活化有關。Hammad及同事[11]的研究發現，在缺血時間分別為30分鐘和45分鐘的腎臟再灌注損傷中，姜黃素通過作用于急性炎癥介質TNFα和改變形態學特征而發揮了部分腎臟保護作用，但姜黃素對45分鐘缺血時間的腎臟形態學特征的改善不如對30分鐘缺血時間的腎臟明顯，且對腎小球濾過和腎小管吸收過程并無明顯作用，因而認為姜黃素具有的腎臟保護作用是相對溫和的。在慢性血清病中可見免疫復合物在腎小球沉積增加及炎癥與瘢痕形成，為證實姜黃素具有抗炎和減少補休激活、繼而治療腎臟疾病的作用，Jacob等[12]采用姜黃素30 mg/（kg·d）治療去鐵鐵蛋白誘導的血清病模型小鼠，治療后IgG和補體9的沉積減少，脾臟中CD19陽性B細胞的數量和CD19：CD3細胞的比率明顯降低，T細胞數量并無變化。髓過氧化酶分析顯示腎臟中巨噬細胞減少，但姜黃素防止了去鐵鐵蛋白誘導的脾臟巨噬細胞中前髓細胞亞群明顯減少，顯示了姜黃素的保護作用。姜黃素還減少單核細胞趨化蛋白1（monocyte chemotactic protein 1，MCP1）、轉化生長因子（transforming growth factor，TGFβ）等炎性蛋白及基質蛋白、纖維連接蛋白、層粘連蛋白及膠原mRNA的表達。這清楚表明姜黃素可減輕腎小球硬化、改善腎功能，可作為血清病的治療藥物。Ghosh等[13]在5/6腎切除誘導的慢性腎衰竭模型大鼠中，比較姜黃素與依那普利的作用功效，結果發現姜黃素與依那普利均可降低血尿素氮和肌酐、蛋白尿水平，減輕腎局灶硬化和小管擴張，依那普利還能改善血壓。此外，姜黃素與依那普利還能拮抗血清和腎組織中炎癥介質TNFα、NFκB活化及腎中巨噬細胞浸潤，拮抗過氧化物酶體增生物激活受體的減少，證明姜黃素在5/6腎切除誘導的慢性腎衰竭中起到重要的延緩作用。Tapia等[14]也在5/6腎切除模型中研究姜黃素的保護機制，5/6腎切除大鼠術后給予120 mg/kg的姜黃素治療60天，結果大鼠的腎結構改變、蛋白尿、高血壓、間質纖維化、腎小球纖維變性、小管萎縮及系膜增生等都得以逆轉，同時姜黃素還逆轉了5/6腎切除誘導的腎小球內高壓力和高濾過，誘發細胞增殖和核轉錄因子Nrf2的核轉運，逆轉了5/6腎切除誘導的氧化應激并減少過氧化物酶，證實了姜黃素在減輕5/6腎切除誘導的腎損傷進展中的關鍵作用，為姜黃素在人類慢性腎衰竭中的應用帶來了希望。近來研究發現姜黃素對糖尿病腎病也具有腎臟保護作用。Huang等[15]在糖尿病腎病模型中研究姜黃素對糖尿病腎病的腎臟保護作用及其對鞘氨醇激酶1鞘氨醇1磷酸鹽（sphingosine kinase 1sphingosine 1phosphate，SphK1S1P）信號通路的抑制作用，結果顯示在糖尿病大鼠腎臟及體外高糖狀態下的腎小球系膜細胞中，姜黃素明顯下調SphK1的表達、活性及S1P的產生。同時，SphK1S1P介導的纖維連接蛋白及TGFβ1過表達也被抑制。另外，在野生型SphK轉染的腎小球系膜細胞中，姜黃素以劑量依賴方式減少SphK1的表達和活性，并明顯抑制SphK1介導的纖維連接蛋白增多。姜黃素還抑制AP1的DNA結合活性，cJun小干擾RNA可逆轉高糖誘導的SphK1上調。這些結果提示姜黃素對糖尿病腎病的腎臟保護作用機制可能是下調SphK1S1P通路。Lee等[16]發現姜黃素對新西蘭黑/白（New Zealand Black/White，NZB/W）F1雌性小鼠的狼瘡性腎炎發揮了保護作用，小鼠給予姜黃素治療后蛋白尿減少，血清中IgG1、IgG2a、抗dsDNA抗體水平下調，且腎臟的炎癥減輕，提示姜黃素對狼瘡性腎炎具有保護作用。

姜黃素的深入研究可以為臨床用藥提供客觀、全面的指導。隨著腎病學者干預姜黃素抗腎臟疾病作用機制的不斷深入探索和認識，姜黃素有望應用于人類的腎臟疾病治療甚至是預防，從而造福于人類。同時，姜黃素還具有來源廣泛、價格低廉、安全性高、無毒和不良反應小等優點，使得其具有很大的開發和成為新藥的潛力，因此姜黃素已成為當前研究的熱點，有必要進行深入而廣泛的研究。我們期待隨著對姜黃素藥效作用的研究深入， 能使其早日應用于臨床。

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（收稿日期：2013-03-18修回日期：2013-05-15）

（編輯：崔群飛）