癌癥爆發(fā)痛治療進展

[摘要] 癌痛是惡性腫瘤患者最常見的伴隨癥狀之一，而爆發(fā)痛作為癌痛的一種特殊類型，因其起病急、持續(xù)時間較長、疼痛程度高，對患者及社會常造成嚴重的不良影響，因此關(guān)注爆發(fā)痛具有十分重要的臨床意義和社會意義。本文從爆發(fā)痛的定義、分類分型、病理生理學機制和通過不同給藥途徑綜合治療特點等方面分析爆發(fā)痛。

[關(guān)鍵詞] 癌癥；爆發(fā)痛；治療；進展

[中圖分類號] R730.5 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2013）04-0015-03

疼痛是癌癥患者最常見的癥狀之一，中重度疼痛嚴重影響癌癥患者的生活質(zhì)量。根據(jù)不完全性統(tǒng)計，初診癌癥患者的疼痛發(fā)生率為25%；晚期癌癥患者的疼痛發(fā)生率約為60%～80%，其中1/3的患者為重度疼痛[1]。根據(jù)WHO三階梯鎮(zhèn)痛治療原則，多數(shù)癌痛患者的癥狀可得到有效的控制[2]。爆發(fā)痛因其呈突發(fā)性、短時間的劇烈疼痛，對患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生明顯的影響，包括飲食、睡眠、日常活動、與他人的關(guān)系，加重患者的抑郁和焦慮，影響阿片類藥物的療效和治療滿意度。臨床醫(yī)生對爆發(fā)痛的控制常感到非常棘手。爆發(fā)痛作為癌痛的一種特殊類型，值得我們?nèi)リP(guān)注。

1 癌癥爆發(fā)痛的一般特征

1.1 爆發(fā)痛的定義

爆發(fā)痛（breakthrough pain，BTP）系指在慢性疼痛持續(xù)鎮(zhèn)痛治療的基礎(chǔ)上，仍出現(xiàn)過急性、突發(fā)性的劇烈疼痛，BTP通常發(fā)作迅速，持續(xù)時間約半小時，疼痛程度分級多為重度。2009年，英國和愛爾蘭保守治療協(xié)作委員會（簡稱APM）就針對爆發(fā)痛提出以下觀點，認為只要同時達到以下三個條件就可確診為爆發(fā)痛：①存在慢性癌痛的基礎(chǔ)；②近1周癌痛得到充分的控制（NRS評分≤3分）；③疼痛短暫地急性加重[3]。

1.2 爆發(fā)痛的分型

通常可分為三種類型：突發(fā)型、自發(fā)型和鎮(zhèn)痛藥物劑量不足型。突發(fā)型是爆發(fā)痛常見的一種類型，多可預測，常為肌肉或骨骼活動后直接引起，例如起床、翻身、去衛(wèi)生間、咳嗽等；也可與內(nèi)臟平滑肌的收縮或痙攣有關(guān)，例如腸或膀胱痙攣，后者有時不能預測。自發(fā)型爆發(fā)痛沒有明顯的誘因，疼痛持續(xù)時間也超過30 min，一般與規(guī)律的鎮(zhèn)痛治療無直接相關(guān)，和軀體的活動也無明顯相關(guān)性[4]。鎮(zhèn)痛藥物劑量不足型比較少見，它常常發(fā)生在持續(xù)鎮(zhèn)痛治療階段中的下一個時點給藥前1～2小時，在持續(xù)疼痛治療的基礎(chǔ)上出現(xiàn)急性劇痛。爆發(fā)痛還可為軀體性、內(nèi)臟性或神經(jīng)病理性。軀體性爆發(fā)痛通常由于腰背部肌肉痙攣、骨轉(zhuǎn)移或骨關(guān)節(jié)炎所致；內(nèi)臟性爆發(fā)痛通常由于肝臟轉(zhuǎn)移、腹膜轉(zhuǎn)移、刺激性腸綜合征或內(nèi)臟缺血引起，疼痛常反射到體表的某些特定部位；神經(jīng)病理性爆發(fā)痛系末梢神經(jīng)或中樞神經(jīng)系統(tǒng)本身的損傷或功能障礙所致，腫瘤本身或轉(zhuǎn)移可以引起神經(jīng)系統(tǒng)的損傷，非腫瘤病因也可引起神經(jīng)系統(tǒng)的損傷，兩者的表現(xiàn)相同，有時不易鑒別。而APM則認為鎮(zhèn)痛藥物劑量不足型爆發(fā)痛的原因是基礎(chǔ)癌痛控制不充分，認為其不屬于爆發(fā)痛[3]。

1.3 爆發(fā)痛的特點

通過爆發(fā)痛的定義我們可以清楚的知道，爆發(fā)痛具有以下臨床特點：發(fā)作快（在3分鐘內(nèi)達到高峰）、劇烈疼痛[數(shù)字疼痛分級法（NRS）評分≥7分]、持續(xù)時間短（30 分鐘）、在1天中反復多次的發(fā)作（中位頻率為4次/天）等[4]。

1.4 爆發(fā)痛引起的不良影響

爆發(fā)痛可以同時對患者本身、家庭和社會造成嚴重的不良影響。與未發(fā)生癌癥相關(guān)爆發(fā)痛的患者相比較，癌痛對伴有爆發(fā)痛的癌痛患者在多個方面具有更加嚴重的損害。有學者統(tǒng)計分析，對于伴有爆發(fā)痛的癌痛患者，癌痛對其提出日常活動水平、精神、日常自主活動能力、工作、睡眠、與人日常交流等多方面有更加消極的影響，而起在某種程度上，造成患者出現(xiàn)抑郁和興奮等精神反應，經(jīng)統(tǒng)計P值皆 < 0.05，具有統(tǒng)計學意義[5]。此外，爆發(fā)痛還增加了患者的經(jīng)濟負擔，增加患者住院次數(shù)及延長住院時間。

2 癌痛發(fā)生的機制

2.1 癌癥相關(guān)性的疼痛

最常見原因是惡性腫瘤壓迫和浸潤疼痛敏感器官結(jié)構(gòu)如骨頭、肌肉軟組織、周圍神經(jīng)、內(nèi)臟等。與此同時，手術(shù)、化療和放療等針對腫瘤的各種治療手段也可導致疼痛。疼痛的原因及類型在各種相關(guān)性書籍中可能作出不同的分類，種類繁多，從病理生理學角度上，我們大致可以將癌痛分為三大類：神經(jīng)病理性疼痛、軀體性疼痛和內(nèi)臟性疼痛。軀體痛及神經(jīng)病理性疼痛定位通常比較準確，而內(nèi)臟痛定位通常比較模糊。

2.2 感覺感受器對癌痛相關(guān)性刺激的敏感度增高

癌痛相關(guān)的傷害感受器最主要的為傳入神經(jīng)，它們可以將各種傷害性的刺激經(jīng)外周傳入到中樞神經(jīng)系統(tǒng)。傷害感受器主要具有兩大功能：疼痛信號的轉(zhuǎn)導和疼痛信號的傳輸。各種傷害性刺激可以直接激活傷害感受器，將傳入神經(jīng)所產(chǎn)生電化學神經(jīng)脈沖信號傳輸至患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)，患者即有疼痛的感覺。傷害感受器（包括有髓和無髓）都可以向人體的中樞神經(jīng)系統(tǒng)傳遞疼痛相關(guān)的信息。尖銳性刺痛是因為有髓傷害感受器最主要對機械刺激產(chǎn)生反應而產(chǎn)生的。無髓傷害感受器則能感受多種傷害刺激模式，對機械性刺激、熱刺激和化學性刺激都能產(chǎn)生反應，分別形成鈍痛、燒灼痛或酸痛。腫瘤壓迫或浸潤出的組織由于受到損害，該處的傷害感受器較正常組織對傷害性的刺激更加敏感，于是就出現(xiàn)了原發(fā)性的痛覺過敏或原有疼痛急性加劇，受損區(qū)域以外的皮膚痛覺過敏被稱之為繼發(fā)性痛覺過敏[6]。

2.3 后側(cè)丘腦的特定核團與痛覺的關(guān)系

最近研究發(fā)現(xiàn)：位于后側(cè)丘腦的特定核團與痛覺有關(guān)[7]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，傷害性刺激有效的抑制劑主要有β-內(nèi)啡肽、腦啡肽、強啡肽。β-內(nèi)啡肽最常見的前體物質(zhì)是阿黑皮素原；腦啡肽和亮氨酸腦啡肽的前體物質(zhì)主要是腦啡肽原A；強啡肽的前體是腦啡肽原B。β-內(nèi)啡肽主要與阿片μ受體相結(jié)合，腦啡肽主要與阿片λ受體結(jié)合，強啡肽主要與阿片κ受體結(jié)合。常用的阿片類藥物：羥考酮、嗎啡緩釋片等分別通過與μ受體和（或）κ受體相結(jié)合，模擬內(nèi)源性阿片肽作用而達到止痛治療的效果[6]。

3 爆發(fā)痛的治療

爆發(fā)痛的治療目的是短時間內(nèi)降低爆發(fā)痛的強度，減少爆發(fā)痛的發(fā)作次數(shù)，最終提高癌痛患者的生活質(zhì)量。首先通過疼痛的評估和再評估、醫(yī)生和患者的良好交流、藥物及護理的及時干預，將這些方法綜合起來，才能達到事半功倍的效果，這樣爆發(fā)痛才能獲得很好的緩解。

3.1 藥物的選擇

阿片類藥物[8，9]仍是治療爆發(fā)痛的最主要且最有效的藥物，目前應用于治療爆發(fā)痛的阿片類藥物主要有：嗎啡即釋片、羥考酮緩釋片、芬太尼舌下含化片（簡稱SLF）、嗎啡緩釋片及控釋片、芬太尼鼻噴霧劑（簡稱INFS）、芬太尼透黏膜含劑（簡稱OTFC）、硫酸嗎啡注射液（針劑）、舒芬太尼注射液（針劑）等。以上各種類型的嗎啡激動劑作用原理是與分泌性的阿片受體相結(jié)合，激動受體后產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。阿片拮抗劑如納諾酮，通過阻斷或逆轉(zhuǎn)阿片受體的作用，在臨床上主要用于阿片類藥物過量或中毒的解救治療。阿片受體主要有μ、δ、κ、σ四種，臨床上應用較廣泛的幾種阿片類藥物如嗎啡緩釋片、芬太尼等主要作用于μ受體，羥考酮除了作用于μ受體，還作用于κ受體[10]。

3.2 給藥途徑的選擇

3.2.1 口服給藥 口服給藥是癌性爆發(fā)痛最常用的給藥途徑，也是WHO推薦的給藥途徑，嗎啡即釋片、羥考酮緩釋片皆可以用于癌性爆發(fā)痛的滴定。嗎啡即釋片[9]起效快，短時間內(nèi)劑量調(diào)整自如，但首關(guān)消除效應十分明顯，有效的藥物生物利用度較低，約為25%，在藥物吸收后，約有33%與血漿中的蛋白相結(jié)合[11]，需要統(tǒng)計24 h內(nèi)累計用藥劑量后轉(zhuǎn)換成阿片類緩控釋劑型。羥考酮緩釋片（奧施康定）既可作為二階梯用藥，也可作為三階梯止痛藥物，它可以同時激動μ受體和κ受體兩種阿片類受體，具有生物利用度高、臨床鎮(zhèn)痛效果好、藥物相關(guān)不良反應較小等優(yōu)點[6，10]，其鎮(zhèn)痛強度大約是嗎啡即釋片的2倍，口服后，會出現(xiàn)兩個釋放相，即提供快速鎮(zhèn)痛的早起快釋放相和隨后的持續(xù)釋放相，通過快速釋放相達到治療爆發(fā)痛的目的，不需要轉(zhuǎn)換劑型，臨床上羥考酮控釋片的應用越來越廣泛。有部分學者也應用嗎啡緩釋片（美施康定）治療爆發(fā)痛，也取得了一定的效果。芬太尼透黏膜口含劑（簡稱OTFC）已在歐洲得到了廣泛的應用，是目前首個在歐洲得到許可的用于治療爆發(fā)痛的含化劑，因人體口腔黏膜血管豐富、滲透性高，藥物在口腔黏膜能被快速吸收，OTFC具有200～1600 μg等多種劑型可供選擇，吸收迅速。歐洲多中心的臨床研究得出以下結(jié)論，對于癌癥爆發(fā)痛患者的治療上，與口服嗎啡即釋片或緩釋片相比，OTFC在含藥后的15分鐘、30分鐘和45分鐘內(nèi)迅速地緩解患者的爆發(fā)痛癥狀[12]。芬太尼口腔泡騰片、芬太尼舌下含片等藥物同樣在歐美國家已經(jīng)得到批準應用。但口腔黏膜的狀態(tài)、藥物分布情況以及口腔感染皆會影響藥物的吸收，從而影響藥物鎮(zhèn)痛效果。

3.2.2 靜脈給藥 硫酸嗎啡注射液、枸櫞酸舒芬太尼注射液皆可以靜脈給藥。阿片類藥物的靜脈使用具有起效快、效果肯定特點[13-15]，但需要每15分鐘評價疼痛情況，應警惕藥物的急性毒副作用如呼吸抑制[14]、嘔吐、頭暈、急性尿潴留等，特別是急性呼吸抑制，嚴重者可直接危及生命，所以阿片類藥物靜脈應用需在有監(jiān)護條件的病房或急診留觀病房中執(zhí)行，床旁準備阿片類藥物解救劑納洛酮。

3.2.3 病人自控鎮(zhèn)痛（PCA）技術(shù) 可根據(jù)病情制定個體化給藥劑量和給藥模式，通過靜脈（PCIA）、硬膜外腔（PCEA）、皮下（PCPA）等途徑，傳送穩(wěn)定的嗎啡供應人體。在國外得到廣泛的應用。國內(nèi)學者通過阿片類藥物如嗎啡或芬太尼等聯(lián)合氯胺酮[16，17]取得了不錯的效果。適合于家庭護理的癌痛患者。大部分醫(yī)務人員對于應用自控鎮(zhèn)痛技術(shù)的患者，在阿片類藥物的使用過程中是否會存在不慎過量使用而帶來的毒副作用如急性呼吸抑制等存在擔憂。

3.2.4 經(jīng)鼻給藥 芬太尼鼻噴霧劑（INFS）已經(jīng)在2009年時獲得歐盟委員會批準正式應用于臨床，目前已在全球取得上市，主要應用于在口服阿片類藥物等藥物維持鎮(zhèn)痛治療的癌癥患者的爆發(fā)痛的治療[18]，具有起效快、給藥方便的特點。布托菲諾鼻噴劑是應用于臨床的另一種鼻噴劑，在國外也廣泛應用在治療癌癥爆發(fā)痛，國內(nèi)暫時沒有該類型鼻噴劑，藥物經(jīng)過鼻腔黏膜吸收，屬于無創(chuàng)給藥。布托啡諾為混合型阿片受體激動劑和拮抗劑，其主要和κ受體相結(jié)合，對阿片受體則具有激動和拮抗雙重作用，有學者報道[19]，其療效與嗎啡肌肉注射的效果相當。

3.3 中醫(yī)中藥鎮(zhèn)痛

程海波[20]等指出消癌解毒是治療癌性疼痛的關(guān)鍵。有研究[21]顯示香術(shù)止痛酊外用治療癌性疼痛是有效且安全的。亦有學者將穴位注射及針灸應用于癌痛的止痛治療上。總的來說，中醫(yī)中藥鎮(zhèn)痛多屬于小范圍、小例數(shù)使用，尚未有大規(guī)模、多中心的相關(guān)報道發(fā)表。

3.4 細胞鎮(zhèn)痛

細胞鎮(zhèn)痛[22]治療是將體外培養(yǎng)的自體細胞（常用的細胞有腎上腺嗜鉻細胞、交感神經(jīng)節(jié)細胞和部分神經(jīng)腫瘤細胞）回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，這些具有類似于生物微泵功能的細胞可以持續(xù)分泌與具有鎮(zhèn)痛功能的各種化學物質(zhì)或細胞因子如5-羥色胺、去甲腺素、強啡肽、腦啡肽、神經(jīng)營養(yǎng)因子等，而達到緩解癌痛或提高患者痛閾的目的[23]。

3.5 基因治療鎮(zhèn)痛

是指通過改變患者體內(nèi)的基因表達而達到鎮(zhèn)痛目的的一種方法，可分為體內(nèi)途徑和體外途徑。體內(nèi)途經(jīng)是指直接將鎮(zhèn)痛相關(guān)治療基因?qū)塍w內(nèi)。而體外途徑指從患者體內(nèi)提取靶細胞進行體外培養(yǎng)或采取細胞株進行培養(yǎng)后，在體外導入鎮(zhèn)痛治療相關(guān)基因（如攜有神經(jīng)營養(yǎng)因子基因的腺病毒或含有白細胞介素-2克隆基因）后，將上述細胞重新導入患者體內(nèi)；也有部分學者認為應該將此治療手段歸入到細胞鎮(zhèn)痛治療的范疇內(nèi)，因治療的原理主要為通過調(diào)整抗痛基因和疼痛基因的表達，非常特異性地干預患者疼痛相關(guān)的細胞生物行為，達到鎮(zhèn)痛治療的目的[23]。

3.6 神經(jīng)介入治療鎮(zhèn)痛

神經(jīng)阻滯、神經(jīng)毀損通過阻斷痛覺傳導通路，是癌性疼痛的主要治療手段之一。目前臨床的毀損治療是對周圍神經(jīng)、神經(jīng)根、腹腔神經(jīng)叢、蛛網(wǎng)膜下腔及腦垂體毀損。術(shù)前通過體格檢查及影像學方法充分確定患者疼痛范圍，確定所支配的神經(jīng)，在CT的引導下，通過無水酒精、化療藥物如阿霉素或物理消融等辦法，將目標神經(jīng)損毀而達到鎮(zhèn)痛效果，具有效果肯定，起效快、對其他臟器功能影響小的特點，對于藥物治療無效的爆發(fā)痛、頑固性癌痛有著獨特的優(yōu)勢，目前神經(jīng)阻滯或損毀常有麻醉醫(yī)師或?qū)？漆t(yī)院疼痛科醫(yī)師執(zhí)行，對操作醫(yī)生在神經(jīng)及影像學定位方面有極高的要求，否則容易造成嚴重的后果[24]。

4 結(jié)語

爆發(fā)痛作為癌痛的一種特殊類型，具有急性發(fā)作、疼痛程度高、處理相對棘手等問題，是臨床醫(yī)生急需解決的一類問題，目前總體治療效果欠佳，十分值得我們?nèi)リP(guān)注。目前對爆發(fā)痛尚缺乏高效、安全的治療方法，這就要求臨床醫(yī)生在三階梯鎮(zhèn)痛原則的基礎(chǔ)上，也要強調(diào)個體化、多手段、多學科止痛方案的重要性。

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（收稿日期：2012-10-19）