鹽酸替扎尼定的臨床應用研究進展

[摘要] 鹽酸替扎尼定是一種咪唑啉間二氮雜環戊烯衍生物，具有激動α2腎上腺素能受體的藥理作用。在臨床上用于改善強直性痙攣、痙攣性輕癱、多發性硬化、腦卒中后偏癱等中樞性損傷造成的痙攣，緩解緊張性頭痛、偏頭痛、三叉神經痛、肌筋膜疼痛綜合征等各種頭痛和外周肌肉疼痛以及作為麻醉輔助用藥、術前和術后鎮靜藥。鹽酸替扎尼定口服吸收良好，血流動力學穩定，副反應少且輕微，是一種安全性好，應用前景廣泛的α2腎上腺素受體激動劑。

[關鍵詞] 鹽酸替扎尼定；臨床應用；研究進展

[中圖分類號] R914.5 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2013）04-0020-03

鹽酸替扎尼定是由瑞士Novartis公司研制的中樞性骨骼肌松弛藥，于1988年1月首次在丹麥和瑞士上市。臨床上用于治療中樞性損傷所致的骨骼肌張力增高、肌痙攣和肌強直等疾病[1]。對緊張性頭痛、三叉神經痛及肌筋膜疼痛綜合征等具有良好效果。也可作為全麻或區域麻醉輔助藥、術前和術后鎮靜藥、術后鎮痛藥物[2]。本品在治療劑量下不產生心理依賴性，緩解痙攣狀態但不引起肌無力，是耐受性和療效均較好的中樞性肌肉松弛藥[3]。本文就鹽酸替扎尼定的臨床應用研究作一概述。

1 藥學及藥理學

1.1 理化性質

鹽酸替扎尼定是一種咪唑啉間二氮雜環戊烯衍生物，化學名為5-氯-N-（4，5-二氫-1H-咪唑-2-基）-2，1，3-苯并噻二唑-4-胺鹽酸鹽，分子式為C9H9Cl2N5S，分子量為290.17。結構與可樂定相似。熔點為280℃，溶解度為H2O：～29 mg/mL，

1.2藥理作用機制

替扎尼定是可樂定的衍生物，與可樂定一樣具有激動α2腎上腺素能受體的作用。α2受體有α2a、α2b和α2c三種亞型。α2a 受體亞型廣泛分布于大腦，在藍斑、外測臂旁核、腦橋核等處密度最高，起著麻醉和抗交感作用；α2b 亞型主要分布于丘腦，有調節高血壓作用；α2c亞型主要分布在紋狀體、嗅球、海馬等處，有抗焦慮作用[4，5]。大腦藍斑核是中樞神經系統的重要的覺醒調節功能區，含有腦組織中的最大的去甲腎上腺素細胞群，僅有α2a亞型分布，是α2受體激動劑發揮鎮靜、催眠效應的主要場所[6]。延髓背側運動神經元復合體、中間外側細胞柱、黑質膠狀體及迷走神經中都有α2受體密集分布，延髓背側運動神經元復合體和迷走神經內α2受體的活性與血壓和心率有關，脊髓背角的α2受體則與鎮痛有關[7、8]。動物實驗表明，替扎尼定通過激動α2腎上腺受體抑制天冬氨酸和谷氨酸或者P物質的釋放而產生止痛作用。α2 受體激動劑與百日咳毒素易感G 蛋白產生效應，通過激活第二信使系統抑制腺苷酸環化酶，降低細胞內cAMP 的形成，同時激活鉀離子通道引起細胞膜超極化，抑制鈣離子內流，導致神經元的放電和神經遞質釋放的減少[9，10]。

1.3 藥代動力學

鹽酸替扎尼定口服吸收良好，其絕對口服生物利用度約為40%（變異系數CV=24%）（鹽酸替扎尼定片說明書。商品名凱萊通，四川科瑞德制藥有限公司）?？诜筮_峰濃度的時間為1.5 h（CV=40%）；食物可使口服該藥后的血藥濃度峰值（Cmax）增加近1/3，使達峰時間縮短近40 min，但是并不影響胃腸道對該藥的總吸收。鹽酸替扎尼定在體內分布廣泛，健康志愿者靜脈給藥達穩態時的Vd為2.4 L/kg（CV=21%）。該藥與血漿蛋白結合率約為30%，且在治療劑量范圍內無明顯濃度依賴性。肝臟對該藥的首過消除作用較大，給藥后約95%的藥物經肝臟代謝，代謝產物無明顯活性。鹽酸替扎尼定血漿消除半衰期（T1/2）約為2.5 h（CV=33%），其代謝產物的T1/2為20～40 h。約20%的鹽酸替扎尼定經腸道排出，60%以上的藥物經腎臟排泄，其中原形排泄物僅為3%。腎功能不良明顯影響該藥排泄；當肌酐清除率<1.5 L/h時，腎臟對該藥的排泄速度降低50%以上，使該藥的血漿消除半衰期平均延長達13.6 h。

2 臨床應用

2.1 抗痙攣

Knutsson E等[11]開展了替扎尼定治療痙攣性輕癱的臨床試驗，發現替扎尼定可能通過提高輕癱肌肉的活動能力減少痙攣；Meythaler JM等[12]在替扎尼定治療腦損傷所致的強直性肌痙攣的前瞻性試驗中發現，根據Ashworth評分，替扎尼定組療效明顯優于對照組；在治療多發性硬化方面，分別由Smitll等[13]和英國替扎尼定實驗組開展的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗均表明，劑量范圍為（2～36）mg/d的替扎尼定治療，可有效減低痙攣發作，總體療效和耐受性好，主要副作用為口干和嗜睡。李春艷[14]采用自身對照法觀察40例替扎尼定治療腦卒中后偏癱患者痙攣狀態的療效，Ashworth評分顯示患者肌張力均有不同程度的改善，主要副作用為口干、頭暈和嗜睡，無藥物相關嚴重不良反應。

2.2 緩解疼痛

2.2.1治療頭痛 1991年Shimomura等[15]最早報道用替扎尼定治療78位緊張型頭痛患者；Krusz[16]報告的大規模臨床研究表明，替扎尼定可用于預防治療慢性緊張型頭痛、慢性偏頭痛等，可有效減少頭痛發作次數、降低發作強度、改善睡眠質量。張志民[17]用替扎尼定治療緊張性頭痛，總有效率達92.9%。陳文明[18]用替扎尼定治療慢性肌緊張性頭痛，劑量范圍為6～18 mg，頭痛參數如頭痛頻率、每日頭痛強度、峰值頭痛指標等都得到顯著改善，其中頭痛指標的改善最明顯。

2.2.2治療三叉神經痛 李小宏[19]和吳鳳英[20]分別進行了替扎尼定與卡馬西平治療三叉神經痛的比較研究，均發現替扎尼定與卡馬西平的療效相當且替扎尼定的安全性較好。李澤[21]收集了1960年以來治療三叉神經痛的六種藥物的隨機及半隨機對照試驗并對其進行了系統評價，指出替扎尼定與卡馬西平療效相當，雖長期療效不明確，但副作用小，可作為卡馬西平無效或不耐受時的補充選擇。

2.2.3 肌肉疼痛 李小宏[22]采用雙盲、安慰劑對照試驗對替扎尼定治療肌筋膜疼痛綜合征的臨床療效進行評價，患者的疼痛明顯改善，生存質量提高。豐干鈞[23]等用替扎尼定聯合非甾體抗炎藥治療急性痙攣性疼痛，發現聯合用藥可提高療效，增加藥物的耐受性。

2.2.4在麻醉方面的應用 替扎尼定可減少七氟醚最低肺泡濃度[24]減少揮發性麻醉藥、阿片類藥物和苯二氮卓類的用量。相對于可樂定，替扎尼定對運動功能和血壓的影響小，心血管副作用發生率低[25，26]。硬膜外麻醉應用替扎尼定聯合地塞米松可有效防治術后產生的腰背痛[27]。

3 用藥注意事項

3.1 毒副作用

應用所推薦的低劑量鹽酸替扎尼定片來解除疼痛性肌痙攣時，不良反應極少，包括嗜睡、疲乏、頭昏、口干、惡心、胃腸道功能紊亂以及血壓輕度降低，通常為輕微而短暫[22，23]。

應用所推薦的高劑量鹽酸替扎尼定片治療中樞性肌痙攣時，上述不良反應較常見且明顯，主要是嗜睡、口干及頭昏，不過嚴重到需要終止治療者極少[11-14]。

3.2 藥物相互作用

鹽酸替扎尼定使撲熱息痛的達峰時間推遲16 min，而撲熱息痛對鹽酸替扎尼定的藥動學參數沒有影響。乙醇使鹽酸替扎尼定的曲線下面積增加約20%，使最大峰濃度增加15%，同時鹽酸替扎尼定的不良反應增加，乙醇和鹽酸替扎尼定的中樞神經系統抑制作用有相加作用。4 mg鹽酸替扎尼定單次或多次給予的回顧性研究表明，與沒有同時服用口服避孕藥的病人相比，同時服用口服避孕藥使鹽酸替扎尼定的清除率下降50%。

替扎尼定與降壓藥合用（包括利尿藥）偶可引起低血壓和心動過緩，如替扎尼定與美托洛爾聯用可出現頭暈、低血壓和心動過緩，停用美托洛爾后癥狀可改善[28]。鎮靜藥可以提高替扎尼定的鎮靜作用。

3.3 特殊人群用藥

兒童與孕婦及哺乳期婦女用藥安全性尚不明確。對老年患者，因替扎尼定有降低血壓的作用且主要在腎臟進行排泄，老年患者用藥應慎重。

4 討論

替扎尼定自1988年首次以商品名Ternelin上市，隨后陸續在歐美、日本等國家獲得銷售許可。我國藥品生產企業已成功開發出多種規格的鹽酸替扎尼定片劑（如凱萊通），且國產與進口替扎尼定的人體藥代動力學和相對生物利用度相差無幾[29]。

α2腎上腺素受體的三種亞型，α2a、α2b和α2c分別定位在10、2和4號染色體上，各亞型的氨基酸同源性為50%。α2腎上腺素受體是一類膜表面糖蛋白，其內源性激動劑為腎上腺素和去甲腎上腺素。α2腎上腺素受體被激活后，通過胞內信號轉導通路，引起一系列生物反應。

替扎尼定通過激活α2腎上腺素能受體，在腦干和脊髓水平抑制腎上腺素，通過減少釋放脊髓興奮性神經遞質和降低興奮性神經遞質的作用，減少多突觸脊髓反射，增加節段性抑制，使屈肌和伸肌肌張力降低，解除肌肉痙攣。通過抑制脊髓后角傷害性刺激的傳導，易化神經元的抑制作用，減少傷害性神經元的放電，達到鎮痛作用[30-33]。

用人肝微粒體細胞色素P450同功酶體外實驗研究表明，鹽酸替扎尼定及其代謝產物不影響該酶對其他藥物的代謝。有臨床研究顯示替扎尼定與氟伏沙明或環丙沙星同時使用時藥物代謝動力學參數（曲線下面積AUC、消除半衰期t1/2、血藥最大濃度Cmax、口服生物利用度）有所升高，而血漿清除率有所減低。這種藥物代謝動力學相互作用可能導致嚴重的不良事件。據此，美國FDA與中國國家食品藥品監督管理局相繼發出通知，禁止替尼扎定與氟伏沙明或環丙沙星同時使用。目前尚沒有臨床研究對其他細胞色素氧化酶P4501A2抑制劑進行評估，但這些抑制劑通用能夠造成替扎尼定的血藥濃度升高，因此在使用替扎尼定的同時，應盡量避免使用抗心律失常藥（胺碘酮、美西律、普羅帕酮、維拉帕米），口服避孕藥、氟喹諾酮類藥、西咪替丁、法莫替丁、阿昔洛韋、噻氯匹定等。

替扎尼定作為中樞α2腎上腺素受體激動劑，兼具鎮靜、鎮痛和抗焦慮作用，對呼吸、心血管系統影響小，能提供穩定的血流動力學，副作用小、安全性好。在抗痙攣、治療各種疼痛及麻醉方面應用前景廣泛。

[參考文獻]

[1] Wagstaff AJ，Bryson HM. Tizanidine：A review of its pharmacology， clinical efficacy and tolebability in the management of spasticity associated with cerebral and spinal disorders[J]. Drugs，1997，53（3）：435.

[2] 斯妍娜，鮑紅光，胡玉寬，等. α2腎上腺素能激動劑在臨床麻醉應用的研究進展[J]. 現代生物醫學進展，2010，10（16）：3187.

[3] 李以欣，鄭繩一，蔡月剛，等. 世界藥物指南[M]. 上海：上海醫科大學出版社，1989：45-46.

[4] Lakhlani PP，Macmilan LB，Guo TZ，et al. Substitution of a mutant alpha 2a-adrenergic receptor via \"hit and run\" gene targeting reveals the role of this subtype in sedative，analgesic，and anesthetic-sparinge responses in vivo[J]. Proc Natl Acad Sci USA，1997，94（18）：9950-9955.

[5] Sallinan J，Haapallnna A，Viitamaa T，et al. Adrenergic alpha 2c-receptors modulate the acoustic reflex，prepulse inhibition，and aggression in mice[J]. J Neurosci，1998，18（8）：3035-3042.

[6] Christiane Correa-Sales. A hypotic response to Dexmedetomidine，an α2 agonist，is mediated in the Locus Corruleus in rats[J]. Anesthesiology，1992，76（6）：948.

[7] Chao HM，Chidlow G，Melena J，et al. An investigation into the potential mechanisms underlying the neuroprotective effect of clonidine in the retina[J]. Brain Res，2000，87（7）：47-57.

[8] Kuraishi Y，Hirota N，Sato Y，et al. Noradrenergic inhibition of the release of substance P from the primary afferents in the rabbit spinal dorsal horn[J]. Brain Res，1985，35（9）：177-182.

[9] Cotecchia S，Kobilka BK，Daniel KW，et al. Multiple second messenger pathways of alpha adrenergic receptor subtypes expressed in eukaryotic cells[J]. J Biol Chem，1990，26（5）：63-69.

[10] Birnbaumer L，Abramowitz J，Brown AM. Receptor-effector coupling by G proteins[J]. Biochim Biophys Acta，1990，10（31）：163-224.

[11] Knutsson E，Martensson A，Gransberg L. Antiparetic and antispastic effects induced by tizanidine in patients with spastic paresis[J]. J Neurol Sci，1982，53（2）：187-204.

[12] Novack TA，Bush BA，Meythelar JM，et al. Outcome after traumatic brain injury：pathway analysis of contributions from premorbid，injury severity，and recorery variables[J]. Arch Phys Med Rhhabil，2001，82（3）：300-305.

[13] Smith C，Bimbaum G，Carter JL，et al. Tizanidine treatment of spasticity caused by multiple sclerosis：results of a double-blind placebo-controlled trial[J]. Neurology，1994，44（suppl 9）：S34-S43.

[14] 李春艷. 替扎尼定治療腦卒中患者偏癱痙攣的療效觀察[J]. 中國實用醫藥雜志，2007，2（7）：91-92.

[15] Shimomura T，Awaki E，Kowa H，et al. Treatment of tension type headache with fizanidine hydrochloride：its efficacy and relationship to the plasma MHPG concentration[J]. Headache，1991，31（10）：601-604.

[16] Krusz JC，Belanger J，Mills C. Tizanidine：a novel effective agent for the treatment of chronic headaches[J]. Headache，2000，11（2）：41-45.

[17] 張志民，曾紅蓮，左毅. 鹽酸替扎尼定治療緊張型頭痛的療效觀察[J]. 四川醫學，2009，30（2）：219.

[18] 陳文明. 鹽酸替扎尼定治療慢性肌緊張性頭痛的療效觀察[J]. 華西藥學雜志，2006，21（4）：406.

[19] 李小宏，趙偉成，楊承祥. 替扎尼定治療三叉神經痛的臨床觀察[J].中國疼痛醫學雜志，2010，16（4）：197.

[20] 吳鳳英. 替扎尼定治療三叉神經痛的前瞻性研究[J]. 山東醫藥，2010，50（20）：99.

[21] 李澤. 常用藥物治療三叉神經痛的系統評價[D]. 重慶醫科大學，2008：23-45.

[22] 李小宏，趙偉成，楊承祥. 替扎尼定治療肌筋膜疼痛綜合征的臨床觀察[J]. 中國康復醫學雜志，2008，23（5）：434.

[23] 豐干鈞，劉浩，趙獻峰，等. 替扎尼定與非甾體抗炎藥聯合治療急性痙攣性疼痛的臨床研究[J]. 華西醫學，2008，23（1）：23.

[24] Wajima Z，Yoshikawa T，Ogura A，et al. Oral tizanidine，an alpha2-adrenoceptor agonist，reduces the minimum alveolar concentration of sevoflurane in human adults[J]. Anesth Analg，2002，95（2）：393-396.

[25] Kroin JS，McCarthy RJ，Penn RD，et al. Intrathecal clonidine and tizanidine in conscious dogs：comparison of analgesic and hemodynamic effects[J]. Anesth Analg，1996，82（6）： 627-635.

[26] Kroin JS，McCarthy RJ，Penn RD，et al. Continuous intrathecal clonidine and tizanidine in conscious dogs：analgesic and hemodynamic effects[J]. Anesth Analg，2003，96（3）：776-782.

[27] 吳淑君. 替扎尼定聯合地塞米松防治硬膜外麻醉后背痛[J]. 現代預防醫學，2011，38（9）：1742.

[28] 陳思遠，孟申，鄭志昌. 替扎尼定聯合酒石酸美托洛爾不良反應1例報道[J]. 中國臨床藥理學雜志，2012，28（2）：114.

[29] 何海霞，周遠大，王寧，等. 國產與進口替扎尼定片人體藥動學和相對生物利用度比較[J]. 中國新藥與臨床雜志，2004，23（7）：427.

[30] Fromm GH，Terrence CF，Chattha AS，et al. Baclofen in trigeminal neuralgia：its effect on the spinal trigeminal nucleus：a pilot study[J].Arch Neurol，1980，37（5）：768-771.

[31] Fromm GH，Chattha AS，Terrenee CF，et al. Role of inhibitory mechanisms in trigeminal neuralgia[J]. Neurology，1981，31（2）：683-687.

[32] 吳波，何俐. 非抗癲癇藥物治療特發性三叉神經痛進展[J]. 中國臨床康復，2003，7（3）：1946-1948.

[33] Smith H，Elliott J. Alpha2 receptors and agonists in pain management[J]. Curt Opin Anaesthesiol，2001.14（5）：513-518.

（收稿日期：2012-05-16）