S100A13和FGF—1的分子生物學研究進展

[摘要] S100A13屬于鈣結合蛋白家族的成員。成纖維細胞生長因子1（FGF-1）不能通過經典的內質網-高爾基體途徑釋放。但FGF-1與S100A13可結合成多蛋白釋放復合體，實現跨磷脂膜的出胞轉運，而發揮其生物學作用。S100A13與FGF-1在腫瘤及心血管疾病中均有表達，在疾病的病理過程中有重要作用。

[關鍵詞] 鈣結合蛋白S100A13；成纖維細胞生長因子1；多蛋白釋放復合體

[中圖分類號] R329.25 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2013）03-0038-02

鈣結合蛋白S100A13（S100 calcium binding protein A13）屬于鈣結合蛋白家族的一個較新成員，成纖維細胞生長因子1（FGF-1，Fibroblast growth factor）為氨基端具有信號肽序列的分泌蛋白質，兩種因子在體內均有特異性表達及多種生物學作用。S100A13和FGF-1目前在惡性腫瘤中的研究還不多見。但是已有研究發現，在惡性腫瘤中兩者呈陽性表達，且兩者具有一定相關性，這預示著二者對惡性腫瘤的發生、浸潤、轉移及預后可能有重要影響，并且有成為腫瘤診斷標志物及治療靶點的可能。本文對S100A13和FGF-1的結構、結構的基本表達及功能等研究進展綜述如下。

1 S100A13和FGF-1的結構

1.1 S100A13基因結構

S100A13 基因定位于人染色體的1q21，DNA全長8979 bp，有4個外顯子，3個內含子，編碼98個氨基酸，蛋白分子量為11 kD，呈酸性[1]。S100A13由兩個EF-手型結構組成， 第一個EF-手型結合于鈣離子的螺旋-環-螺旋配基之上，與傳統的S100結構一樣，兩側為疏水區，中央為鉸鏈區。第二個EF手型結構與傳統的S100結構不同，在結構域中含有一個獨特的賴氨酸殘基，其羧基端的最后11個氨基酸由6個賴氨酸和2個精氨酸殘基組成。這個獨特結構影響Ca2+結合能力，能與其他蛋白例如FGF-1相結合，而發揮重要的生物學效應[2]。

1.2 FGF-1基因結構

FGF-1屬于成纖維細胞生長因子家族，是其家族的重要一員。成纖維細胞生長因子家族是體內重要的有絲分裂原，內胚層和神經外胚層細胞的分化過程幾乎都有這一家族成員的參與，腫瘤的發生、與血管生成相關的器官形成和傷口愈合等都與該家族有密切關系。FGF-1 基因定位于染色體5q31，由154個氨基酸、3組相似的折疊模式組成，每組折疊模式由4個反平行的β折疊組成，β折疊使蛋白質分子更具疏水性，其中4個平行反結構也可能由有兩種不同穩定性的FGF-1的獨立結構組成穩定亞結構，其中β折疊在蛋白質分子穿越細胞膜中起關鍵作用[3，4]。

2 S100A13和FGF-1的結構的基本表達

S100A13蛋白的細胞和組織分布具有特異性，與炎癥、組織的損傷與修復、腫瘤等諸多疾病相關。通過多組織膜，S100A13蛋白在甲狀腺、腦組織、心肌、腎臟、胰腺、小腸、膀胱、子宮、骨骼肌、胸腺等器官和組織中高度表達。在胎兒體內，S100A13蛋白也有一定程度的表達。通過對胎兒腦組織的檢測，孕12周胎兒的海馬可以檢測到S100A 13蛋白，至孕12～20周，S100A 13蛋白表達逐漸至最高峰，孕28周以后，其表達呈下降趨勢。S100A 13蛋白表達在顳側大腦皮層的研究結果與在海馬的表達情況基本一致。S100A13 蛋白主要定位在胞質中，部分細胞核周染色較深。在正常生理狀態下細胞只表達FGF-1，在應激狀態下，缺氧、熱休克、無血清條件培養、氧化低密度脂蛋白（oxLDL）處理等都可以誘導FGF-1的釋放[5，6]。S100A13 與多個膜蛋白相互作用[7]，且在熱休克、應激等情況下介導FGF-1和IL-1α的跨膜轉運。

劉暢等[8]采用免疫組織化學法，檢測到S100A13 在甲狀腺癌、甲狀腺腺瘤中均有較高表達，在正常甲狀腺正常組織中也有64. 3%，但是在甲狀腺癌、甲狀腺腺瘤中的陽性率顯著高于正常甲狀腺組織。FGF-1在甲狀腺癌、甲狀腺腺瘤的陽性率分別為89.3%、60.0%，顯著高于正常組織。在胃、肝臟、前列腺、淋巴結、外周血淋巴細胞等組織中，FGF-1都呈低表達。張鵬等[9]S100A13在肝癌、相應癌旁和正常肝組織中均有表達，且在肝癌中的表達顯著增高，且其表達與患者性別、年齡及病理分級無關。劉敏等[10]研究在嬰幼兒腎母細胞瘤中FGF-1為高表達，認為FGF-1參與了腫瘤發生發展。

3 S100A13和FGF-1的功能

3.1 S100A13的功能

S100 家族位于穩定性差的1q21，此種穩定性差主要表現在易發生各種染色體重排，在多種腫瘤中，有S100成員均有異常表達，且腫瘤的浸潤和轉移也與其有關。S100A13的異常表達與腫瘤發生是否有關聯，目前還未明確。S100A13的功能：在缺氧、熱休克、應激等因素干預下，S100A13對Cu2+依賴性的FGF-1等細胞因子進行跨膜釋放，完成FGF-1非經典分泌途徑。

S100A13 mRNA 表達與腫瘤的發生發展及其入侵表型成正相關[11]，在肝癌中S100A13為高表達的管腔樣組織，在新增生的膽管中S100A13為有高表達蛋白，在部分腫瘤浸潤交界部位S100A13 高度陽性，Massi等研究發現S100A13與黑素瘤的血管生成成正相關[12]，Matsunaga等[13]研究顯示，在星型膠質細胞瘤中，S100A 13呈過度表達。并且S100 A13同時參與腺腔結構生成和炎癥反應，介導的纖維蛋白溶酶原功能[14，15]。

3.2 FGF-1的功能

FGF-1廣泛分布于機體組織中，并且參與許多病理過程。FGF-1在組織器官發育、血細胞生成、血管生成、傷口愈合、腫瘤發生等過程中也發揮著重要作用，如促DNA 合成等。FGF-1具有舒張血管、調節神經等內分泌激素樣活性，對肝素也具有高度的親和性，是成纖維細胞、神經細胞和血管內皮細胞等多種細胞的重要生長因子。FGF-1參與血管再生，在腫瘤的發生和轉移過程中發揮作用，在對心肌梗死修復、膀胱癌、黑色素瘤、子宮平滑肌瘤等惡性腫瘤的研究中已發現[16]。S100A13和FGF-1 能夠與多種酸性磷脂結合，提高多蛋白復合體穿越細胞膜的效率，經磷酸化修飾后，這些蛋白質形成復合物并結合于染色體DNA的特定增強子上，啟動其他蛋白質的表達和轉錄，從而引起細胞過度增殖[17，18]。在Cu2+的參與下，S100A13通過介導FGF-1的釋放而發揮其生物學功能，是FGF-1釋放過程中的重要載體蛋白。

S100A13與FGF-1可能成為臨床診斷和治療惡性腫瘤以及判斷預后的新的生物學標志、腫瘤基因治療的新靶點，其高表達與某些疾病的發生發展呈正相關，但是具體相關程度以及使用S100A 13阻斷藥物后是否可通過抑制FGF-1的釋放，從而減輕FGF-1介導疾病的作用，還有待于進一步研究探討。

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（收稿日期：2012-08-02）