妊娠合并嗜鉻細胞瘤的研究進展

[摘要] 妊娠合并嗜鉻細胞瘤嚴重影響孕產婦及胎兒生命安全，雖然極其罕見，但可帶來災難性后果。其臨床表現多樣，與非妊娠患者相似，高血壓為其突出表現，由于癥狀與妊娠相關高血壓易混淆，臨床上容易被忽視。如果不能確診，孕產婦及胎兒的死亡率高達50%左右；相反，若早期診斷并采取積極治療，孕產婦及胎兒的死亡率可分別低于5%、15%。生化檢測首選血或尿中兒茶酚胺或代謝產物尿甲氧基腎上腺素，因其具有最高的陰性預測值，唯一可選的定位診斷為MRI，敏感性超過90%。治療首選腹腔鏡腫瘤切除，在妊娠24周內者，應給予與非妊娠者相同藥物治療，術前準備10～14 d后通過腹腔鏡腎上腺腫瘤切除。妊娠晚期者，應給予足量藥物治療并常規作好術前準備，直到胎兒成熟并行剖宮產術。經陰道分娩死亡率高，首選剖宮產，如可能剖宮產時一同切除腫瘤。隨著診療技術的不斷進步，孕產婦和胎兒死亡率明顯降低、預后明顯改善，但最關鍵最重要的仍是對妊娠高血壓懷疑嗜鉻細胞瘤患者的早期識別，早期治療。

[關鍵詞] 妊娠；嗜鉻細胞瘤；高血壓；診治

[中圖分類號] R734.6；R714.2 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2013）03-0033-03

嗜鉻細胞瘤是一種罕見的分泌兒茶酚胺的內分泌腫瘤，起源于一側或雙側的腎上腺髓質、交感神經節或其他部位的嗜鉻組織。典型表現是高血壓，常伴有陣發性出汗、頭痛、心悸等表現。高血壓患者中有0.1%～0.6%為嗜鉻細胞瘤，但由于缺乏特異性的臨床癥狀及體征，即使非常有臨床經驗的醫師診斷也非常困難[1]。

在懷孕期間發生嗜鉻細胞瘤更是罕見，目前報道的妊娠期嗜鉻細胞瘤早期診斷常被延誤或錯過，主要原因是妊娠高血壓或子癇、先兆子癇比嗜鉻細胞瘤更為常見，容易被忽視，未得到及時診治的孕產婦和胎兒的死亡率達到40%～50%，相反早期診斷并采取積極適當治療的孕產婦及胎兒死亡率分別下降到5%、15%以下[2]，因此在妊娠高血壓中及時識別嗜鉻細胞瘤非常重要。妊娠嗜鉻細胞瘤早期診斷最關鍵的是首診的產科醫師對妊娠高血壓的準確識別，對于懷疑嗜鉻細胞瘤的高血壓患者，應到內分泌科排除或確診，一但確診應立即給予合理治療以保障孕產婦及胎兒安全[3]。

本文將在妊娠期兒茶酚胺的生理作用，兒茶酚胺升高對孕產婦及胎兒的危害，妊娠合并嗜鉻細胞瘤的臨床表現、診斷治療等方面進行討論。

1 妊娠期兒茶酚胺的作用

作為血管活性物質的兒茶酚胺（腎上腺素及去甲腎上腺素）執行許多心血管系統生理功能，生理情況下分泌的兒茶酚胺量對生命活動是有益的，過量分泌可打破心血管系統生理功能的動態平衡并可危害機體器官功能。作為激素及神經遞質，交感腎上腺髓質興奮兒茶酚胺分泌增加，交感腎上腺系統興奮性不同，導致血漿兒茶酚胺的濃度差異，而出現不同的臨床表現，其血漿濃度反映了整個機體交感腎上腺髓質功能。

正常健康孕婦，血及尿中兒茶酚胺濃度正常或輕微升高。即使在先兆子癇血中兒茶酚胺濃度也僅有輕微升高，母體兒茶酚胺幾乎不能通過胎盤屏障，即使在嗜鉻細胞瘤胎兒臍帶血中兒茶酚胺濃度也低于母親循環血的10%[4]。去甲腎上腺素通過胎盤細胞轉運使兒茶酚胺類物質在細胞內被攝取，作為一個保護屏障，胎盤細胞本身含有單胺氧化酶和兒茶酚胺-O-甲基轉移酶等兒茶酚胺代謝酶，過多的兒茶酚胺通過胎盤將被滅活。胎兒自身兒茶酚胺基礎分泌率很高，有利于胎兒順利通過產道，因本身對兒茶酚胺清除率也高，所以循環血中濃度非常低。

2 妊娠期兒茶酚胺升高對胎兒及母親的影響

兒茶酚胺升高對孕婦及胎兒主要影響為：嚴重而持續的高血壓及潛在心血管疾病。心血管疾病風險包括：與血壓有關的高血壓危象、暈厥及休克；與心臟有關的冠心病、心肌病及心律失常；與中樞神經系統有關的中風、肺水腫或主動脈夾層[5]；原因不明的圍產期心肌病[6]。早期文獻報道未確診或未治療的嗜鉻細胞瘤孕產婦死亡率高達50%[7]。如今通過確診其死亡率明顯降低；過去30年隨著對嗜鉻細胞瘤的早期診斷和治療的進展，孕產婦死亡率已低于5%[8]。懷孕期間由于用力活動、腹部觸診、分娩、麻醉及使用止痛藥等，可導致腫瘤突然釋放兒茶酚胺發生嗜鉻細胞瘤危象，此時最容易發生心腦血管并發癥。

產前確診使孕婦及胎兒死亡率明顯降低，但嗜鉻細胞瘤短暫的過量分泌兒茶酚胺進入血循環，對子宮胎盤的血管產生強烈收縮，可導致胎盤早剝和胎兒宮內缺氧，最終導致胎兒死亡率增高。

3 妊娠期嗜鉻細胞瘤的臨床表現

大多數無陣發性高血壓、頭痛、出汗、心悸等典型嗜鉻細胞瘤癥狀，即使有上述癥狀也比非妊娠者輕；一部分有癥狀者晚期可發生威脅生命的嗜鉻細胞瘤危象；絕大多數患者在分娩前有癥狀，但基本不能確診，很多是在尸檢時才被發現[7]。

比如與妊娠有關的惡心、高血壓等與嗜鉻細胞瘤癥狀體征相似，容易忽視腫瘤的診斷，應對懷孕期間有高血壓表現者進行詳細的病史詢問及體格檢查。迄今為止已經明確一部分嗜鉻細胞瘤具有遺傳性，因此應該詳細詢問家族史。

有下列癥狀和體征者應高度懷疑嗜鉻細胞瘤：①陣發性高血壓。②妊娠高血壓一般在孕20周后迅速發展加重，常伴踝部水腫、蛋白尿及尿酸升高，而嗜鉻細胞瘤在任何階段均可加重，不伴上述表現。③妊娠高血壓時出現不明原因的體位性低血壓。④cafe au lait spots（咖啡牛奶色斑），皮膚色斑及皮膚纖維瘤。

4 妊娠期嗜鉻細胞瘤的診斷

4.1定性診斷

病史及體征傾向于嗜鉻細胞瘤者，應立即開始血或尿兒茶酚胺或其代謝產物的化學檢查給予明確診斷或排除。除了發生嗜鉻細胞瘤危象等緊急情況下，化學檢查前應停止應用任何降壓藥、有熒光反應的物質及三環類抗抑郁藥以排除藥物干擾，同時避免精神緊張、過度剌激等影響而出現假陽性結果。

第一，明確有兒茶酚胺或其代謝產物增高。分別檢測血或尿兒茶酚胺或尿24 h兒茶酚胺代謝產物甲氧基腎上腺素水平，血或尿中兒茶酚胺及甲氧基腎上腺素具有非常高的敏感性和陰性預測值，結果可以確診或排除腫瘤[9]。由于腫瘤可以持續合成兒茶酚胺，并可持續、間斷或不規律的分泌進入血液，因此母親血及尿中兒茶酚胺或尿中甲氧基腎上腺素水平升高。目前研究顯示血漿游離腎上腺素水平升高對診斷腫瘤的敏感性位于95%～100%，可用于腫瘤患者篩選。因此，陰性結果可以排除腫瘤診斷[9]。尿中兒茶酚胺主要代謝產物甲氧基腎上腺素的測定敏感性與血相似，可以代替血腎上腺素的檢測；因可以完整收集24 h尿量、可重復、敏感性高而被臨床廣泛應用[9]。

由于采樣不合格、藥物及交感神經興奮性增高等影響，血漿游離腎上腺素及尿兒茶酚胺代謝產物檢測特異性不高，假陽性結果達10%～15%[9，10]。因此采集標本時最好平臥休息20 min，消除交感神經興奮性增高等其他因素影響，但是大多數情況難以避免，最好進行多次完整檢測以識別假陽性結果。

第二，血漿嗜鉻粒蛋白A及尿香草扁桃酸比血或尿兒茶酚胺及其代謝產物甲氧基腎上腺素敏感性低，不作為常規檢測選擇。

第三，藥理試驗。胰高血糖素刺激試驗診斷的準確性差具有嚴重風險；可樂定抑制試驗可使血漿中腎上腺素水平輕度升高，但因為有嚴重副作用，因此妊娠婦女均應禁止進行藥理試驗[11]。

目前對于妊娠患者嗜鉻細胞瘤生化檢測結果的診斷標準還沒有回顧性或前瞻性的研究。須對妊娠患者血或尿中不同時期不同腎上腺素基準值水平進行校對。

4.2 定位診斷

妊娠期間對腫瘤進行影像學定位診斷必須在確定的生化診斷基礎上進行。腹部超聲由于迅速、便宜、易接受被臨床廣泛采用，由于對小腫瘤靈敏度差，超聲檢查正常亦不能排除嗜鉻細胞瘤診斷。對于非妊娠者腹部CT常作為首選。妊娠者由于CT具有輻射暴露，首選磁共振（MRI）檢查。MRI與CT的敏感性相似（90%～100%），但特異性明顯低于CT[12]。131I-間碘芐胍能被嗜鉻細胞瘤體特異性攝取，不被正常嗜鉻組織攝取，有助于腫瘤顯影，臨床上常采用131I-間碘芐胍掃描MRI成像進行檢查，由于131I分子量小能通過胎盤，妊娠者禁止進行此檢查[12]。臨床檢查兒茶酚胺增高，未獲瘤體定位時，應用靜脈插管沿上下腔靜脈不同部位測定血漿兒茶酚胺有助于腫瘤定位，就像術前腫瘤活檢等因具有潛在不良事件，均應被禁止。

5 腫瘤切除術前準備

長期控制嗜鉻細胞瘤高血壓是困難的，故首選手術腫瘤切除治療。近30年來，由于術前準備充分及α受體阻滯劑的臨床應用，嗜鉻細胞瘤外科手術死亡率已低于3%[13]。

手術前應用α受體阻滯劑有兩方面好處：①盡可能穩定血壓、心率及血容量；②減輕兒茶酚胺對心臟的毒性作用。因此，所有確診嗜鉻細胞瘤包括妊娠患者均應給予α受體阻滯劑治療，阻止兒茶酚胺的釋放對身體的影響。提前應用α受體阻滯劑者孕產婦及胎兒死亡率明顯降低。妊娠婦女降壓的目標目前尚有爭議，因為血壓過低可能會影響胎盤血循環。目前建議血壓應低于140/90 mmHg，最佳降到130/85 mmHg以下，保證術前血流動力學穩定[13]。

為了獲得較好的穩定的血流動力學，目前普遍認為術前給藥時間最好10～14 d。常用的α受體阻滯劑分別為酚芐明或多沙唑嗪。酚芐明為非選擇性α腎上腺素受體阻滯劑，起始劑量為10 mg，2次/d，每2～3天增加20 mg，最終劑量達1 mg/（kg·d）；一般情況在這個劑量治療下陣發性高血壓消失，血壓恢復正常，其突出的副作用是體位性低血壓、心動過速及鼻塞；酚芐明主要缺點是作用時間長，腫瘤切除后易產生術后低血壓，酚芐明能通過胎盤，有1%的酚芐明會進入母乳，出現新兒低血壓及呼吸抑制，因此產后最初幾天應監測新生兒生命征[14]。

作為酚芐明的替代品，多沙唑嗪為選擇性α1受體阻滯劑，無α2受體阻滯作用，因此無明顯心動過速發生。與酚芐明相比，持續時間較短，術后低血壓發生的機率低。常用劑量從2 mg/d開始逐漸加量到16 mg/d，最高可達32 mg/d。

為了預防及控制心率失常，β受體阻滯劑應該在α受體阻滯劑應用基礎上開始使用，避免高血壓危象發生。常用藥物有普萘洛爾40 mg，3次/d及阿替洛爾25～50 mg，1次/d。

還可以用于術前準備的藥物有具有α及β受體阻滯作用的拉貝洛爾和鈣離子阻滯劑。口服拉貝洛爾的β受體阻滯作用是α受體阻滯作用的3倍。相對來說阻斷α受體的作用相對較弱，因此不單獨應用于外科術前準備。鈣離子阻滯劑因無α受體阻滯的體位性低血壓等副作用常用于α受體阻滯的輔助治療。

妊娠嗜鉻細胞瘤危象的治療：①靜脈使用酚芐明，但臨床上廣泛應用酚妥拉明及硝普鈉替代，雖然硝普鈉注射速度<1 μg/kg/h被認為是安全的，但仍可能導致胎兒氰化物中毒。硫酸鎂能抑制兒茶酚胺的釋放，引起血管擴張，并降低α-腎上腺素能受體的兒茶酚胺敏感性，妊娠期嚴重高血壓靜脈注射硫酸鎂獲益明顯，因此也是一個很好的選擇，然而目前沒有證據證明鎂劑比α-受體阻滯劑效果好。②快速靜脈注射短效鈣離子阻滯劑尼卡地平。伴快速心律失常，可靜脈注射短效β受體阻滯劑艾司洛爾。

必須注意的是，患者在術前準備期2周內應增加鹽及液體的攝入，以減少術后低血壓的發生。

6 腫瘤切除的最佳時間及最佳分娩方式

研究顯示在妊娠患者腫瘤切除的最佳時間在懷孕24周前或分娩以后。妊娠早期易產生流產，中期是外科切除腫瘤的最佳時間窗[15]。

妊娠24周后診斷的嗜鉻細胞瘤，可以使用藥物治療直到胎兒成熟，行剖宮產時可以同時切除腫瘤，也可在分娩后再切除。在妊娠晚期，實行腹腔鏡腎上腺腫瘤切除術時應特別注意周圍解剖關系，以免誤傷重要臟器。

外科手術首選腹腔鏡腫瘤切除術，非常安全并發癥低（<8%），風險非常小，具有減少術中血流動力學不穩定、縮短住院時間、術后疼痛輕等優點[16]。雙側腎上腺增生宜行腎上腺部分切除術，以防止術后永久性糖皮質激素缺乏。

盡管手術切除了腫瘤，消除過多兒茶酚胺的分泌，從長遠來看，術后仍有近50%患者高血壓一直持續存在。隨訪腫瘤的復發率估計腎上腺為14%，腎上腺以外為30%[17]。外科手術后高兒茶酚胺血可持續數天，至少術后10 d以上復查血、尿兒茶酚胺及其代謝產物是否恢復正常，之后所有患者每年均應隨訪一次，持續至少10年，腎上腺以外或家族性嗜鉻細胞瘤患者應終身隨訪。約1/3的嗜鉻細胞瘤患者具有遺傳傾向，因此對于具有遺傳性嗜鉻細胞瘤家族史的育齡婦女應進行遺傳學篩查。

目前沒有確切的資料推薦最佳的分娩方式，早期研究顯示經陰道分娩比剖宮產孕產婦死亡率高，即使在外科手術前藥物治療病情控制非常好的患者，用力經陰道分娩風險也很大，因此分娩方式首選剖宮產術，在妊娠24周前經外科切除腫瘤的患者，也可經陰道分娩[5]。

總之，在過去的十幾年中，由于診斷技術、外科技術及麻醉學的發展進步，嗜鉻細胞瘤合并妊娠者的預后有明顯改善。然而，最關鍵最重要的仍是對妊娠高血壓懷疑嗜鉻細胞瘤患者的早期識別，早期治療。

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（收稿日期：2012-12-04）