氨溴索治療新生兒肺炎療效的Meta分析

[摘要] 目的 評價氨溴索治療新生兒肺炎的療效和安全性。 方法 計算機檢索pubMed、EMBsae、循證醫學全文期刊、中國期刊全文數據庫（CNKI）和維普中文科技期刊（VIP）等數據庫，同時從納入的文獻中查找符合要求的隨機對照試驗并進行質量評價，采用RevMan5.0軟件進行統計分析。 結果 最終符合入選標準的文獻23篇，共納入2 080例新生兒肺炎患者。納入的研究按Jadad質量評價均為低質量研究。Meta分析結果顯示，與對照組比較，氨溴索治療組可以提高肺炎臨床總有效率、改善癥狀體征和縮短住院時間，雖少數研究無統計學差異，但均顯示出有益趨勢。其漏斗圖對稱，不存在發表偏倚。檢索的文獻在安全性方面均描述為無明顯藥物不良反應。 結論 氨溴索治療新生兒肺炎安全有效。但由于本次納入的文獻質量較低，仍需設計良好的隨機雙盲對照研究進行驗證。

[關鍵詞] 氨溴索；新生兒；肺炎；Meta分析

[中圖分類號] R722.135 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2013）03-0105-04

新生兒肺炎是新生兒期的一種常見病。新生兒肺組織發育還不完善，若發生感染，分泌物不能排出，導致氣道阻塞，使通氣換氣受阻，若處理不當易產生并發癥。氨溴索是一種新的動力型祛痰藥，具有促進痰液及呼吸道內黏稠分泌物排出，溶解分泌物、改善呼吸狀況、松弛氣管平滑肌、促進肺表面活性物質的合成、抑制炎性介質等作用。同時還有協同抗生素、鎮咳、抗炎、抗氧化等作用[1]。為了了解氨溴索在治療新生兒肺炎方面的療效，本文全面檢索國內外相關文獻，并進行Meta分析。

1 資料與方法

1.1 納入標準

①隨機對照試驗（RCT）。②按《實用新生兒學》中新生兒肺炎的診斷標準[2]，經胸片、CT或痰培養證實肺部感染的新生兒患者。③試驗組：在常規治療的基礎上采用氨溴索作為輔助治療；對照組：采用常規治療或在常規治療的基礎上采用其他藥物治療。

1.2 排除標準

具有重復發表或抄襲嫌疑的，試驗組在常規治療的基礎上采用氨溴索與其他藥物聯合治療的，或無法直接或間接獲得所需數據的研究。

1.3 結局指標

臨床總有效率。各篇文獻由所納入的試驗自定義采用各自的標準判斷顯效、有效和無效；②治療期間臨床癥狀體征如肺部啰音消失時間；③住院治療時間；④不良反應。

1.4 檢索策略

以氨溴索、沐舒坦、溴環己胺醇、菲得欣、伊諾舒、安布索（ambroxol， mucosolvan，Lasolvan，Mueovent，Amramen）等、肺炎或肺部感染（pneumonia or pulmonary inflammation or lung inflammation）以及新生兒、足月兒或早產兒（newborn or neonate）等作為主題詞、關鍵詞檢索pubmed（1948～2011.8）、EMBsae（1974～2012.8）、循證醫學全文期刊（2012.8）、CNKI（1994～2012.8）和重慶維普（1989～2012.8）等數據庫。

1.5 文獻的提取和質量評價

采用Jadad[3]的質量評分標準對所納入的文獻進行質量評價：①是否采用隨機方法，方法是否正確。②是否采用雙盲，方法是否正確。③是否有失訪或退出。5分為高質量研究，3～4分為較高質量研究，1～2分為低質量研究。由統一培訓的2名評價員獨立提取文獻并對文獻進行質量評價，意見不統一時通過討論解決。

1.6 統計學方法

Meta分析采用cochrane協作網提供的RevMan 5.0。計數資料療效分析的統計量用比值（Odds ratio， OR）分析，計量資料療效分析的統計量用加權均數差值（weighted mean difference， WMD）分析，二者均計算95%可信（confidence interva，CI）。檢驗異質性用卡方值，若納入的各研究無異質性，用固定效應模型進行數據合并分析，反之用隨機效應模型分析。發表偏倚通過漏斗圖進行檢驗。

2 結果

2.1 納入研究的特點和質量評價

共檢索到64篇與氨溴索治療新生兒肺炎有關的臨床研究文獻。通過閱讀文獻，按照納入標準和排除標準，共有23篇文獻共2 080例新生兒患者符合入選標準。各研究的基本特征：實驗方案均為RCT，除了閆風林[4]的研究中描述了采用隨機數據表法，其余的均只提“隨機”二字；是否使用盲法和退出與失訪的情況均不清楚；均無明顯藥物不良反應。按Jadad[3]評分除了閆風林的研究為2分，其余均為1分。納入的研究均為低質量研究。

2.2 Meta分析結果

對納入文獻以臨床總有效率、癥狀體征和住院時間作為評價標準。由于納入的研究中包含有靜脈給藥和霧化吸入給藥兩種給藥方式，可能存在給藥方式不同造成差異，故按給藥方式不同分為靜脈給藥和霧化吸入兩個亞組。又因為霧化吸入中有4項研究的對照組干預措施不同，存在臨床異質性，因此獨立為另一亞組。

2.2.1 發表性偏倚分析 通過RevMan 5.0繪制漏斗圖，結果顯示納入的23項研究結果大致分布在總體效應周圍，漏斗圖對稱分布，說明不存在發表性偏倚。

2.2.2 臨床療效比較 共有20項研究比較了臨床總有效率，12項研究為靜脈給藥與空白組比較，8項研究為霧化吸入給藥，其中5項與空白比較，3項與α-糜蛋白酶比較。以有效和無效為評判指標，分析氨溴索治療新生兒肺炎的臨床療效。同質性分析結果顯示，3個亞組及合并分析的P值均大于0.05，說明納入的研究具有同質性，因此用固定模式分析。森林圖結果顯示，三個亞組和合并分析的菱形圖均與無效豎線不相交，且在無效豎線右邊，治療組和對照組間差異有統計學意義[OR（95%CI）分別為4.86（3.34， 7.08），8.01（4.57，14.01），7.34（2.96，18.20），5.88（4.38，7.89）]，且治療組的臨床療效優于對照組。見圖1。

2.2.3 臨床癥狀體征 肺部啰音消失時間。共有19篇文獻報道了肺部啰音消失時間比較。12項研究為氨溴索靜脈給藥與空白組比較，7項研究為氨溴索霧化吸入給藥，其中4項與空白組比較，3項與α-糜蛋白酶比較。同質性分析結果顯示，3個亞組及合并分析的P值均小于0.05，說明納入的研究存在異質性，故用隨機模式分析。森林圖結果顯示，3個亞組和合并分析的菱形圖均與無效豎線不相交，且在無效豎線左邊，治療組和對照組間差異有統計學意義[WMD（95%CI） 分別為-2.15（-2.96，-1.33），-1.51（-2.26，-0.76），-1.16（-2.06，-0.27），-1.81（-2.42，-1.35）]，且治療組的肺部啰音消失時間較對照組快。見圖2。

2.2.4 住院時間 共有17項研究對住院時間進行比較，11項研究為氨溴索靜脈給藥與空白組比較，6項研究為氨溴索霧化吸入給藥，其中4項與空白組比較，2項與α-糜蛋白酶比較。同質性分析結果顯示，3個亞組及合并分析的P值均小于0.05，說明納入的研究存在異質性，故用隨機模式分析。森林圖結果顯示，氨溴索靜脈給藥組比空白組亞組、氨溴索霧化吸入組比空白組和合并分析的菱形圖均與無效豎線不相交，且在無效豎線左邊，治療組和對照組間差異有統計學意義[WMD（95%CI） 分別為-3.20（-4.43，-1.97），-1.78（-2.68，-0.89），-2.80（-3.60，-2.00）]。而氨溴索霧化吸入組比α-糜蛋白酶組亞組的菱形圖與無效豎線相交，但趨向于無效豎線的左邊[WMD -2.50，95%CI（-5.27，0.26]），說明治療組的住院時間短于對照組。見圖3。

3 討論

本研究所納入的23篇文獻中除了1篇描述了具體的隨機方法，其他的都只提及“隨機”二字。23篇文獻均未描述是否使用雙盲，均未記錄失訪和退出病例資料。本次Meta分析的結果說明氨溴索對新生兒肺炎的治療具有很好的臨床療效，但是根據Jadad評分標準，均為低質量研究，這有可能夸大治療效果。雖然漏斗圖分析不存在發表性偏倚，但由于納入的研究均為低質量研究，會存在選擇性偏倚、測量偏倚等的可能性[27]。Meta分析結果的可靠性就會因此而受到影響。

氨溴索給藥途徑不同，會存在臨床異質性，因此我們根據氨溴索給藥途徑分為靜脈給藥組比對照組和霧化吸入給藥組比對照組兩個亞組，分析結果顯示氨溴索靜脈給藥和霧化吸入給藥治療新生兒肺炎均有效。納入的所有文獻中的對照組為常規治療和常規治療的基礎上+α-糜蛋白酶霧化吸入兩種不同干預措施。對照組干預措施的不同也會存在臨床異質性，因此我們也根據對照組干預措施的不同分出亞組，分析結果顯示氨溴索霧化吸入治療新生兒肺炎療效優于α-糜蛋白酶。各項研究大部分都是按照氨溴索7.5 mg/次，2次/日給藥，療程也大致相同，小部分給藥量相差較大，氨溴索給藥量不同也會存在臨床異質性。各項研究中對照組雖然都描述為常規治療，但常規治療的方法有差異，所用抗感染治療藥物不同，護理的程度不同；新生兒肺炎程度不同，納入的各項研究的方法學不同，這些都會造成臨床異質性。臨床癥狀體征和住院時間異質性最可能的原因是各項研究常規治療的不同和研究方法學不同，在此次納入的研究中沒辦法消除這種異質性，因此在各項指標的研究中存在異質性的只能用隨機模式進行分析。

Meta分析結果顯示，與對照組比較氨溴索治療新生兒肺炎有較好的療效。但仍需設計良好的隨機雙盲對照研究進行驗證。

[參考文獻]

[1] 楊惠娣， 徐彬. 氨溴索的作用機制及臨床應用[J]. 中國醫院藥學雜志，2002，22（1）： 44.

[2] 金漢珍，黃德珉，官希吉. 實用新生兒學[M]. 第3版. 北京：人民衛生出版社，2003：435-439.

[3] Jadad AR，Moore A，Carro lD，et a1.Assessing the quality of reports of rand-omized clinical trials is blinding necessary[J]. Control Clin Tirlas，1996，17：1.

[4] 閆風林，劉亞麗，來慶平. 鹽酸氨溴索霧化吸入輔助治療新生兒肺炎臨床觀察[J]. 兒科藥學雜志，2012，18（5）：34-35.

[5] 于晗澍. 鹽酸氨溴索佐治新生兒感染性肺炎50例[J]. 菏澤醫學專科學校學報，2005，17（1）：4-5.

[6] 余連芝，駱方芳，葉偉英. 鹽酸氨溴索輔治新生兒肺炎76例療效觀察[J]. 中國現代藥物應用，2012，6（10）：101-102.

[7] 呂宏祿. 鹽酸氨溴索治療新生兒肺炎的療效觀察[J]. 臨床和實驗醫學雜志，2009，8（12）：122.

[8] 商顯敏，吳成慧. 鹽酸氨溴索治療新生兒吸入性肺炎的療效觀察[J]. 中國婦幼保健，2010，25（25）：3687.

[9] 張麗麗. 鹽酸氨溴索佐治新生兒感染性肺炎療效觀察[J]. 社區醫學雜志，2010，8（15）：62-63.

[10] 張桂麗. 鹽酸氨溴索治療54例新生兒肺炎的療效觀察[J]. 亞太傳統醫藥，2011，7（3）：100-101.

[11] 楊季菱. 鹽酸氨溴索治療新生兒肺炎50例療效觀察[J]. 臨床薈萃，2004，19（18）：1044-1045.

[12] 由世松. 氨溴索注射液佐治新生兒肺炎105例療效觀察[J]. 工企醫刊，2006，19（4）：5-6.

[13] 章承紅. 氨溴索輔助治療新生兒感染性肺炎療效觀察[J]. 徐州醫學院學報，2007，17（10）：665-666.

[14] 范華青. 鹽酸氨溴索在新生兒肺炎治療中的療效觀察[J]. 中國現代醫生，2011，49（10）：35-36.

[15] 覃立剛. 鹽酸氨溴索治療新生兒吸入性肺炎的療效觀察[J]. 中國當代醫藥，2011，18（2）：45-46.

[16] 郎俊. 鹽酸氨溴索佐治新生兒吸入性肺炎 50例療效觀察[J]. 安徽醫藥，2010，14（2）：219-220.

[17] 楊旻，黃琳. 鹽酸氨溴索霧化吸入治療新生兒感染性肺炎療效觀察[J]. 中國社區醫師，2010，12（36）：23.

[18] 楊耀鋒. 鹽酸氨溴索氧氣霧化治療新生兒肺炎的療效觀察[J]. 中國當代醫藥，2010，，17（30）；59-60.

[19] 王文萍. 鹽酸氨溴索輔治新生兒肺炎 28 例療效觀察[J]. 中外醫學研究，2011，9（34）：15-16.

[20] 王素香，鄭忠實，許嘉玲. 鹽酸氨溴索注射液泵霧化吸入佐治新生兒肺炎86例[J]. 海峽藥學，2003，15（3）：58-59.

[21] 馮自威，唐義麗，李淑君. 鹽酸氨溴索霧化吸入佐治新生兒感染性肺炎療效觀察[J]. 中國現代醫藥雜志，2009，11（2）：98.

[22] 張秋麗，徐海霞，王洪波，等. 鹽酸氨溴索霧化吸入治療新生兒肺炎的療效觀察[J]. 內蒙古中醫藥，2010，（16）：81.

[23] 戴巧群，陳峰. 鹽酸氨溴索霧化吸入佐治新生兒胎糞吸入性肺炎35例[J]. 浙江臨床醫學，2007，9（12）：1629.

[24] 魏向陽. 鹽酸氨溴索佐治新生兒感染性肺炎療效觀察[J]. 現代中西醫結合雜志，2009，18（35）：4354-4355.

[25] 韋建華. 鹽酸氨溴索佐治新生兒吸入性肺炎療效觀察[J]. 右江醫學，2011，39（3）：307-308.

[26] 張建榮，張德紅. 鹽酸氨溴索霧化吸入治療新生兒吸入性肺炎療效觀察[J]. 醫藥產業資訊，2006， 3（2）：68-69.

[27] Juni P， Altman DG， Egger M. Systematic reviews in health care：Assessing the quality of controlled clinical trials[J]. BMJ，2001，323（7303）：42-46.

（收稿日期：2012-10-09）