血漿胱抑素C對冠心病的預后價值評估

[摘要] 目的 探討血漿胱抑素C（Cys C）對冠心病預后的評估價值。 方法 選擇2009年4月～2011年3月在莆田學院附屬醫院經冠脈造影檢查確診為冠心病的患者200例，顆粒增強透射免疫比濁法測定血漿Cys C濃度，對所有患者隨訪1年，記錄終點事件（定義為死亡或心肌梗死）發生情況。 結果 隨訪1年，有9例患者（4.5%）出現終點事件，多變量Logistic回歸分析在調整了傳統危險因素以后，Cys C是冠心病不良預后的顯著預測因子（log Cys C每增加一個標準差，調整后 OR 1.70，95% CI 1.51～ 1.94）；相對于Cys C最低第四分位數水平（<1.8 mg/L）患者，Cys C最高四分位數水平（>5.4 mg/L）患者1年內發生冠心病不良預后的風險增加7.93倍（調整后OR值7.93，P<0.001）。 結論 Cys C能作為早期預測冠心病患者死亡率、心臟事件的一個獨立的評價指標。

[關鍵詞] 胱抑素C；冠心病；預后

[中圖分類號] R541.4 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2013）03-0069-03

慢性腎臟病是被認為是冠心病的獨立危險因素。循環中的Cys C能自由通過腎小球濾過，在近曲小管幾乎全部被重吸收和降解，且無腎小管分泌，被認為是比肌酐更早期、更準確反應腎損傷的生物標記物。新近研究發現，血清Cys C水平與心血管疾病的發生發展有密切關系。本研究旨在觀察Cys C對冠心病1年不良預后的預測價值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

連續入選2009年4月～2011年3月期間在莆田學院附屬醫院心血管內科住院并經冠脈造影確診為冠心病的患者200例，所有患者均符合WHO冠心病的臨床診斷標準。排除標準：重度腎功能不全（估測腎小球濾過率<60 mL/min/1.73m2，用簡化MDRD 公式計算）、腦卒中、心力衰竭、感染性疾病、惡性腫瘤、自身免疫性疾病、甲狀腺疾病、代謝性疾病（糖尿病除外）。

1.2 研究方法

記錄所有入選患者性別、年齡、體質量指數、吸煙史、飲酒史、糖尿病史，擇期手術病例于入院后次日清晨空腹采靜脈血，急診病例行急診冠脈造影前采血，所采集標本送檢驗科行相關指標檢測。血清Cys C 濃度應用顆粒增強透射免疫比濁法檢測；血脂、肝腎功能等生化指標應用全自動生化分析儀檢測，符合實驗室質控標準。采用MDRD公式估算腎小球濾過率（GFR）：eGFR（mL/min·1.73m2）=186×Scr（-1.154）×年齡（-0.203）×（女0.742）×（中國人1.233），其中Scr單位為mg/dL，年齡單位為年。

1.3隨訪

隨訪時間從入院時開始定為1年，以電話或門診復查的方式進行，記錄患者心血管事件（包括死亡或心肌梗死）發生情況。

1.4 統計學處理

采用SPSS 13.0 統計軟件包進行分析。計量資料以均數±標準差（x±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，方差齊時兩兩組間比較采用LSD-t 檢驗，方差不齊時采用Tamhane's T2 檢驗。計數資料以百分率表示，多個樣本率之間的比較采用χ2 檢驗。非正態分布的Cys C換算成以10為底的對數。多元逐步回歸方法進行多因素分析。P < 0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1一般情況

將入院患者按照胱抑素C的四分位水平分為4組：<1.8 mg/L組（n=163），（1.8～3.6） mg/L組（n=16），（3.6～5.4） mg/L組（n=13），≥5.4 mg/L組（n=8）。如表1所示：不同四分位組之間，年齡、男性（%）、收縮壓、舒張壓、BMI、LDL-c、CHOL差異均無統計學意義。最高四分位組和（或）第三、四分位組吸煙、飲酒、血肌酐均高于最低四分位組；而腎小球濾過率低于最低四分位組，差異有統計學意義（P < 0.05）；第二、三、四分位組尿酸水平均高于第一分位組，差異有統計學意義（P < 0.05）；第三、四分位組血hs-CRP水平均高于第一分位組，差異有統計學意義（P < 0.05）。

表1 入選人群一般情況

注：SBP：收縮壓；DBP：舒張壓；BMI：體質量指數；LDL-c：低密度脂蛋白膽固醇；HDL-c：高密度脂蛋白膽固醇；CHOL：總膽固醇；UA：尿酸；Scr： 血肌酐；eGFR： MDRD公式計算腎小球濾過率；與第1四分位組比較，aP < 0.05。

2.2血胱抑素C四分位水平與1年不良事件發生率

隨訪1年，有9例患者（3.5%）出現終點事件，冠心病1年不良事件發生率隨胱抑素C水平升高而增加，各同四分位組發生率依次分別為1.2%、6.25%、15.3%、50%，趨勢卡方檢驗均有統計學意義（P < 0.05）。見圖1。

2.3 血胱抑素C四分位水平與冠心病1年內不良事件發生的優勢比

為研究血胱抑素C和冠心病預后的關系，Logistic多元回歸分析在調整了年齡、性別、SBP、DBP、BMI、吸煙、飲酒、CHOL、血肌酐、eGFR、hsCRP變量以后發現，總體研究人群1年內不良事件發生的危險隨胱抑素C水平升高而增加（log Cys C每增加一個標準差，調整后 OR值為1.70，95% CI 1.51～ 1.94）；與最低四分位組相比，最高四分位組發生不良事件的風險增加7.93倍（P < 0.001）。見表2。

3 討論

胱抑素C（Cystatin C，Cys C） 又稱半胱氨酸蛋白酶抑制劑C，是一種由120個氨基酸組成相對分子質量為13KB非糖基化堿性蛋白質，最重要的生理功能是抑制內源性半胱氨酸蛋白酶的活性，調節蛋白質的細胞內代謝。新近研究發現，Cys C低下與動脈粥樣硬化、動脈瘤及急性心肌梗死密切相關，機制可能與其不能有效對抗組織蛋白酶對動脈彈性蛋白的離解作用有關[1-3]。然而，一些大規模流行病學研究和病例對照研究卻顯示，血Cys C水平升高才是冠心病發生的獨立危險因素[4，5]。

本研究通過對200例冠心病患者前瞻性隨訪1年發現，基線血胱抑素C水平對冠心病不良預后有顯著預測作用，Cys C>5.4 mg/L較<1.8 mg/L患者，1年內發生死亡或心肌梗死的風險增加7.93倍，而且這種預測作用獨立于hsCRP、血肌酐、eGFR等傳統危險因素，這和國外的一些研究結果一致。Ix等[6]對990例門診冠心病患者中位隨訪37個月發現，在調整傳統心血管危險因素以后，Cys C水平升高增加全因死亡、心血管事件（心血管死亡、心肌梗死和卒中復合終點）和心衰發生風險，并且這種預測能力和GFR水平以及是否合并微量白蛋白尿無關。Keller等[7]對1827例冠心病患者中位隨訪3.65年，66例患者出現心血管死亡，經對數轉換、標化的Cys C與心血管死亡相關（HR：1.94，95%，CI： 1.59～2.37，P < 0.001），Cys C水平在最高四分位數患者死亡風險是Cys C水平在其他三個四分位數患者的3.87倍（95% CI：2.33～6.42；P < 0.001），這種相關在校正了其他傳統的危險因素和NTpro-BNP以后仍然存在，而血肌酐與死亡風險無相關。Koenig等[8]研究發現Cys C水平升高與冠心病患者第二次心血管事件風險相關，研究納入了1033例30～70歲冠心病患者，觀察比較血肌酐、肌酐清除率、Cys C對第二次心血管事件的預測價值。隨訪33.5個月發現，僅Cys C水平與第二次心血管事件明顯相關（P < 0.000 1）；多因素回歸分析調整了傳統危險因素、冠心病嚴重性、糖尿病史、接受血管緊張素轉換酶抑制治療和C反應蛋白以后，基線Cys C水平在最高五分位組者（>1.24 mg/L）較最低五分位數者（≤0.91 mg/L）第二次心血管事件風險增加1.27倍。此外，Jernberg等[9]和Manzano-Fernández S等[10]研究一致發現，血Cys C升高與非ST段抬高急性冠脈綜合征（NSTE-ACS）患者死亡風險增加相關，可以在GRACE風險評分基礎上輕微提高預測不良事件的能力，有助于對可疑或確診為NSTE-ACS患者的早期危險分層。

Cys C對冠心病不良預后的預測機制目前不甚清楚，本研究通過多元Logistic回歸分析在調整了血肌酐、eGFR、hsCRP變量以后發現，Cys C是冠心病短期不良事件的獨立預測因子，提示腎功能不全或炎癥不能完全解釋胱抑素的預測機制。然而，PRIME研究[4]中Cys C預測冠心病發生的作用在加入了C 反應蛋白這一因素后被弱化，研究者據此認為Cys C 可能參與了動脈粥樣硬化的炎癥過程。也有一些研究[10-12] 則認為Cys C對冠心病患者的預后價值可能與斑塊負荷增加有關，而與冠脈狹窄程度無關，具體機制有待更為深入的研究。

本研究雖為前瞻性隊列研究，但研究人群地域局限，研究例數特別是高危人群例數少，隨訪時間短，且缺乏正常健康人群作為對照組，因此本研究結果是否適用于其它人群有待更為大型的臨床試驗進一步驗證。未來研究有必要致力于包括腎功能金標準的測量和大范圍的傳統與非傳統心血管危險因素的相關性的調查，以進一步明確Cys C的心血管預后價值。

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（收稿日期：2012-12-10）