中低位直腸癌術前超分割放療聯合FOLFIRI方案全身化療的臨床療效觀察

[摘要] 目的 探討中低位直腸癌術前超分割放療聯合化療的可行性及其臨床療效觀察。 方法 對68例中低位直腸癌患者進行回顧性研究，按放療方法分為術前超分割放化療組（A組）和常規分割放化療組（B組）。A組：DT：30 Gy/10次/5 d，1～2周后手術；B組：DT：40 Gy/20次/5周，4周后手術。兩組分別于放療的第1天及第8天化療2周期。 結果 A、B組近期毒性反應及腫瘤降期率差異無統計學意義（P > 0.05），手術切除率為100%。A組保肛率為79.4%，B組為85.3%，兩者差異無統計學意義（P > 0.05）。 結論 中低位直腸癌術前超分割放療聯合化療是可行的，且療效與常規放化療相當，但在治療時間上明顯縮短，值得進一步研究。

[關鍵詞] 中低位直腸癌；超分割放療；FOLFIRI方案化療；近期療效

[中圖分類號] R735.37 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2013）02-0055-03

目前，全球大腸癌（Colorectal cancer，CRC）患病率有逐年增高趨勢[1]，CRC已成為世界第三大常見腫瘤疾病。中國的結直腸癌發病情況與西方發達國家不同，有三個流行病特點[2]：①直腸癌較結腸癌發病率高，約為1.5∶1；②低位直腸癌在直腸癌中所占的比例高，約占65%～75%；③年輕人，尤其是30歲以下直腸癌比例高，約10%～15%。直腸長度約12～15 cm，高中位直腸癌多可手術治療及其他輔助治療，治療后保肛率及生活質量均較高。而對于中低位直腸癌，如何在減少局部復發的前提下提高保肛率，成為當代醫師一直探究的焦點。在直腸癌的治療中，術前放療可提高腫瘤的切除率，但采用常規放療的所需的時間長，影響手術的進行，我們嘗試使用超分割放療的方法縮短治療時間。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2005～2010年就診于山西省腫瘤醫院的直腸癌患者68例。

1.2 入組及排除標準

篩選病人的標準：①年齡在65歲以下；直腸癌放化療前經腔內超聲或者MRI診斷為Ⅱ～Ⅲ期（分期標準采用AJCC第七版TNM分期系統）；②直腸鏡或者肛門鏡下測量腫瘤下緣距肛緣在5～8 cm內；并取組織活檢病理診斷為直腸中分化腺癌；③全面檢查未發現明確遠處轉移；④患者KPS評分≥70分，肝腎功能正常，WBC≥4.0×109/L，Hb≥120 g/L，PLT≥100×109/L；⑤所有患者都為首次治療，并且對氟脲類藥物無過敏史。

排除標準：既往或同時患有其它腫瘤者；曾患心肌梗死、嚴重心律失常者，依存性差者；不能耐受手術者；未完成治療者。

1.3 分組及治療方法

根據術前是否接受超分割放療聯合同步化療分為實驗組（A）和對照組（B）：A組術前接受超分割放療聯合化療；B組術前接受常規分割放療聯合化療。兩組的放療方法均采用VARINA加速器6MV-X線前后野對穿照射，照射野設定：上界為L5下緣；下界為肛門下緣；兩側界為真骨盆外1～2 cm；靶區包括原發灶、盆腔淋巴引流區、肛門、會陰和真骨盆盆壁。放療的同時開始全身化療，分別于放療開始的第1天及第8天予全身化療兩周期。

放化療：A組放療方案：DT：30 Gy/10次/5 d，3 Gy/次，2次/d，兩次放療時間間隔6 h以上。化療方案：給予FOLFIRI方案兩周期。伊立替康：180 mg/m2靜脈輸注大于30～90 min，第一天；LV：400 mg/m2靜脈輸注2h，配合伊立替康注射時間，第一天；5-FU：400 mg/m2靜脈推注，第一天，1200 mg/m2/d×2點持續靜脈輸注（總劑量2400 mg/m2，輸注46～48 h）。B組放療方案：DT：40 Gy/20次/4周，2 Gy/次，1次/d，5次/周。化療方案：同A組。

手術：A組放化療結束后1～2周手術；B組放化療結束后4周手術。兩組均遵循直腸全系膜切除術原則，依據患者的情況選擇合理的手術術式，保肛者均使用雙吻合器。

1.4 判斷標準

治療期間每周檢測血常規及肝腎功能等指標，出現嚴重不良反應停止治療。出現的急性毒性反應按照美國的RTOG評分標準，放化療前后的腫瘤的分期標準采用AJCC第七版TNM分期系統。

1.5 統計學方法

使用SPSS17.0軟件進行統計學處理，組間放療副反應發生情況及腫瘤降期情況使用秩和檢驗，保肛率使用χ2檢驗，年齡使用t檢驗，檢驗水準取α=0.05，P < 0.05認為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料比較

A組（n = 34）其中男24例，女10例，年齡34～60歲，平均（49.85±9.31）歲，B組（n = 34）其中男28例，女6例，年齡25～65歲，平均（46.03±11.30）歲。兩組患者年齡方面差異無統計學意義（t = 1.523，P = 0.144 > 0.05）。

2.2 早期毒副反應

早期毒副反應主要表現為骨髓抑制和直腸反應。骨髓抑制主要表現為血細胞計數減低，白細胞減少最為常見。直腸反應主要表現為大便次數增多、肛周下墜、疼痛和直腸出血。

兩組患者均未因骨髓抑制及直腸反應終止放化療，A組有1例患者骨髓抑制Ⅳ度出現在放化療后1周，皮下注射重組人粒細胞刺激因子注射液200 μg，注射5次后1周復查血常規恢復正常，并未影響治療進程。而在直腸反應中A組中亦有1例患者出現消化道反應Ⅳ度，予積極的靜脈補液及哌洛丁胺止瀉等對癥治療后完成治療計劃。

A、B兩組比較，兩組骨髓抑制（u=0.988，P = 0.323）及直腸反應（u=0.652，P = 0.514）在統計學上均為P > 0.05，兩組差異無統計學意義。見表1。

2.3 所有患者在放化療前及術前均行腔內超聲或CT掃描進行腫瘤分期

A、B兩組在放化療前，腫瘤分期T2、T3期人數分別為7、27和10、24，經SPSS17.0軟件秩和檢驗u=0.834，P = 0.404，兩組無明顯統計學意義（P > 0.05）。經放化療后再次對腫瘤進行分期后經檢驗，兩組無明顯統計學意義（u=0.535，P = 0.593 > 0.05）。見表2。兩組的降期率分別為76.47%（26/34）、73.53%（25/34）。

2.4 手術切除率及保肛率

兩組68例均獲手術切除，56例行保留肛門括約肌手術，12例行Miles手術。A組保肛率為79.4%，B組為85.3%。兩組在保留肛門括約肌上，經統計學檢驗，差異無統計學意義（χ2=0.405，P = 0.525 > 0.05），結果見表3。

3 討論

直腸癌占所有結直腸癌惡性腫瘤的比例高達30%[3]，一項數據顯示我國大城市結直腸癌發病率和死亡率均居第3位[4]，因此尋找一種合理的治療方式顯得尤為重要。德國CAO/ ARO/ AIO-94研究[5]首次證實50 Gy與5-FU的術前聯合放化療治療優于直接手術治療，該研究結果顯示：在不增加手術并發癥的情況下，術前放化療不僅可以明顯降低術后的局部復發率（6%比13%），且可以提高手術的保肛率。之后相繼大量的研究也得到了相似的結果，而且還發現：通過術前放化療，可以更多地保留神經，保護泌尿生殖系統功能，提高生活質量[6]。直腸癌新輔助治療被大量研究關注并相繼提出多種優勢，于2009年美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）指南定位治療規范[7]。但是基于放療的生物學劑量（BED）和每次分割劑量、化療方案的不同，目前存在多種治療方法，究竟哪種方法的治療收益最高，還是現在的研究熱點。

美國的加利福尼亞的放射治療小組（RTOG）第Ⅲ階段隨機研究表明[8]，超分割放療相對于常規分割放療來說，有明顯較好的局部控制率（P = 0.1045），并且有提高無瘤生存率（P = 0.1067）的趨勢，盡管總生存的差異不明顯。超分割的方法在直腸癌的治療中的報道尚不多，分割方法也大小不一。V Voelter[9]報道的所采用的超分割放療（1.6 Gy×26次/2.5周）聯合伊立替康（90 mg/m2）化療結果示：這種治療方式的副反應在患者的承受范圍內，其中Ⅲ～Ⅳ級腹瀉發生率24%，骨髓抑制9%，T降期發生11人（33%），保留肛門括約肌21人（64%），12人經腹會陰聯合切除術。本研究選擇（T2，T3）直腸癌術前超分割放療（3 Gy×10次/5 d）同步FOLFIRI方案全身化療兩個周期，全身化療可殺滅遠處未能發現的微小轉移灶，而超分割放療可提高靶區劑量治療而不增加周圍正常組織的損傷，同時將治療時間大大縮短。結果顯示超分割放療聯合化療組Ⅲ～Ⅳ骨髓抑制比例達23.53%，而消化道反應發生率為11.76%，腫瘤降期率達76.47%。這種數據上的差距，可能是由于本研究所采取的較大劑量的分割和化療藥物等原因。

在超分割同期化療和常規分割同期化療兩組治療期間，兩組早期的毒副反應主要表現為直腸反應和骨髓抑制，但是均主要為Ⅰ、Ⅱ級反應，但經積極的補液、止瀉及刺激骨髓造血藥物等對癥處理后多可緩解，且這些癥狀多在患者的承受范圍內。雖然兩組早期毒副反應總體差異無統計學意義，但研究中統計發現，實驗組普遍在外照射3 d后即出現急性直腸反應，主要表現為腹瀉，且出現反應最高峰時間比對照組提早約5 d，并且表現較重，但經積極對癥處理后均完成治療計劃。且術前超分割放療聯合化療不良反應及放化療后手術時間間隔沒有增加手術的并發癥。這是因為實驗組在放化療時間縮短至兩周內，在急性放療副作用尚未達峰時手術已結束，這與邱榮良[10]的加速超分割放療治療直腸癌的結論相吻合。Marsh Rde W[11]等采取的超分割放療同步化療，結果顯示全部的患者均獲得腫瘤切除，保肛率達68%，沒有不可預料的毒性反應，只有4位患者患者的腹瀉達Ⅲ級（25%）。本次研究采取的分割方法與上述不同，其腫瘤切除率100%，保肛率及Ⅲ級以上直腸反應分別為79.4%和23.53%，保肛率略高這可能與我們治療的患者病期較早有關。通過本研究表明直腸癌患者的術前超分割放療聯合化療并沒有很大程度上增加放化療的副反應，且在副反應出現之前已經結束了放射治療，但卻得到了與常規放化療的相同效果，并大大縮短了治療的時間。一方面，減少了患者住院時間，減輕了患者的經濟負擔；另一方面，治療時間的縮短，減少了腫瘤細胞遠處轉移的時間，且降低了手術難度。

綜上所述，術前超分割放療聯合FOLRFIR方案全身化療治療直腸癌，在臨床療效上可以達到與常規的長程放化療同樣的臨床療效，但明顯縮短了治療的時間，這在腫瘤遠處轉移上減少了時間。但需要注意的是在直腸癌患者行新輔助治療之前應對腫瘤進行準確的臨床分期，以減少過度治療。由于本文的樣本例數較少，且為回顧性研究，隨機誤差及抽樣誤差不可避免，這尚需要我們繼續進一步的探究。

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（收稿日期：2012-11-20）