新生兒先天性體表缺損或畸形發生情況的研究進展

新生兒體表缺損或畸形是嚴重影響人口質量的一個重要因素，也是圍產兒死亡的重要原因之一。目前，全球每年近790萬嚴重的缺陷兒出生，約占出生總人口的6%，而我國則是高發國家之一，每年約有80～120萬缺陷兒出生，約占每年出生人口總數的4%～6%，平均每30s就有一個缺陷兒出生[1-2]，且其發生率呈上升趨勢[3]。先天性缺陷兒因生長發育障礙，會給個人帶來不幸、給家庭和社會造成沉重負擔。據不完全統計，國內新生兒體表缺損或畸形者占出生缺陷的30%以上，其中又以多指、并指、唇腭裂最為常見[4-6]。為此，把握新生兒體表缺損的流行病學特征、發病的危險因素，并采取相應的預防和治療措施，對提高人口質量意義重大，本文就新生兒先天性體表缺損或畸形發生情況的研究進展綜述如下。

1 新生兒體表缺損或畸形是全球性的公共衛生問題

最近，Bermejo-Sanchez等做了一項迄今為止病例數最大的關于先天性缺肢的流行病學研究，他們的數據來自除非洲以外的世界各大洲的所有出生缺陷監測系統、出生缺陷國際交流中心以及20個先天性缺陷監測項目，數據時限為1968年到2006年[7]。該流行病學分析主要側重于孤立的個案和多個先天性發育異常，在23110591個活產、死胎和終止妊娠的畸形胎兒中，共有326例先天性無肢，總體患病率為1.14/10000，中國北京和墨西哥的先天性肢體缺如的發病率明顯高于全球，活產個案占據先天性肢體缺如總數的54.6%，而上肢缺如較為多發。Samantha等[8]對美國2004～2006年的出生缺陷情況做了調查，結果顯示因唐氏綜合征而出現出生缺陷的患病率從0.72/10000上升到14.47/10000，其中較高發病率的體表畸形包括小眼/無眼、唇裂、腭裂、上肢缺如。在中國，根據2009年數據[9]，全國性出生缺陷監測系統顯示超過130萬的新生兒出現出生缺陷，占據新生兒總人數的8%以上，目前我國已發現肉眼可見的先天性發育缺陷有101種，發病率較高的體表缺損與畸形主要包括唇裂合并腭裂、唇裂、手足及四肢缺陷等。在巴西[10]，出生缺陷的發病率達2.8%，其中73.6%有明確的病因，常見的體表畸形包括腹裂和馬蹄內翻足。

2 流行病學特征

2.1 遺傳性：在美國，每100個新生兒中就有3個有重大出生缺陷，經過20多年的調查，75%的結構性缺陷原因不明，只有極少的一部分歸結為感染、環境毒素，并表現出高度的遺傳效應。Grosen 等[11]在大樣本的基礎上為了研究嚴重口腔缺陷的家族性現象，設計了一個以人口為基礎的隊列研究，對出生在1952～2005年患有先天性口腔缺陷的6776名個人及其54229名家屬進行調查，結果發現第一級家屬、第二級家屬、第三級家屬再出現口腔缺陷的幾率分別為3.5%、0.8%、0.6%，患有嚴重口腔缺陷的個人，其子女和兄弟姐妹患口腔缺陷的危險性明顯高于其他人。如患有雙側唇裂的個人，其兄弟姐妹出現該缺陷的風險性為4.6%，而患有單側唇裂的個人，其兄弟姐妹出現該缺陷的風險性為2.5%。

2.2 種族性：Wendy等[12]對得克薩斯州1996～2003年出生缺陷的患兒進行回顧性研究，發現出生缺陷的患兒中，其死亡特點具有種族性，出生缺陷的類型與種族也密切相關，西班牙人無腦兒患病率高于非西班牙人（白人和黑人）。早在2004年，Yang等[13]探索了不同種族的父母，他們后代畸形的發生情況，數據來自加利福尼亞州出生缺陷檢測系統，約260萬活產和死產發生在1989～2000年，出生缺陷人員的父母民族主要是非西班牙裔白人，西班牙裔，黑人和亞洲人；對脊柱裂、無腦畸形、唇裂、腭裂、法氏四聯癥、大動脈轉位、尿道下裂、小腸閉鎖、多趾、耳畸形、肥厚性幽門狹窄等畸形進行研究，其中11.2%來自混血種族，和白人相比，混血兒發生無腦畸形，多趾和小耳和減少尿道下裂和肥厚性幽門狹窄的風險適度增加（風險率小于或等于0.6%），無腦、多趾和小耳畸形有種族的取向性。

2.3地域性：以我國現有出生缺陷數據進行分析，2007～2009年，在昆明市五華區[14]分娩的28659例中，出生缺陷發生率21.04‰，3年監測排序前3位的出生缺陷依次是：神經系統缺陷187例，占31.01%；手足及四肢166例，占27.53%；唇裂腭裂156例，占25.87%；與云南省排序基本相似。而在宜興市[15]，在2006～2008年出生缺陷檢出比例為7.56/1000， 出生缺陷檢出比例前4位先天性心臟病上升為第1位，其它3位依次為唇腭裂、指（趾）畸形、神經管畸形。兩市呈現不同的出生缺陷發病率，說明出生缺陷在不同的地方發病率有區別，說明不同地方存在不同的危險因素。

2.4 性別差異：Peter等對出生缺陷的性別差異進行了研究，相關數據來自北愛爾蘭，納入對象為1985～2003年的單胎，按照歐洲的先天性畸形監控指引的規定，根據異常的組別、亞型和體征進行分類，比較兩性先天性異常的相對危險度，共有12795例納入研究范圍，其中男性7019例，女性5776例，總體而言，男性胎兒患出生缺陷的相對危險度明顯高于女性，但存在亞型的異質性差異，40%的獨特亞型在40%的男性中普遍高于女性，12%的13個獨特亞型在40%的女性中普遍高于男性[16]。

3 危險因素

3.1 外界致病因素：生物、理化因素均可損傷細胞核內的DNA，誘發基因突變和染色體畸形。①生物因素：生物因素主要是病毒、細菌、寄生蟲等微生物感染，以病毒感染最常見。Liping等[17]為評估2002～2006年上海孕產婦梅毒和先天梅毒的發展趨勢和決定因素，擬行前瞻性研究，對接受完整治療和不完整治療的孕產婦梅毒及梅毒的發展趨勢和母親所生孩子的結果進行了比較，共有535537名孕婦被納入分析，孕產婦梅毒1471例，經不徹底治療的母親所生嬰兒患梅毒的概率明顯高于徹底治療組，出生缺陷的發病率為3.8%，而徹底治療組出生缺陷的發病率為0.46%；②化學因素：常見的化學因素無疑是吸煙，Hackshaw等[18]對懷孕期間吸煙者和非吸煙者后代的出生缺陷發生率進行比較，結果發現出生缺陷的發生率與吸煙因素呈顯著正相關，肌肉骨骼缺陷（或1.16，95%CI1.05-1.27）；肢體減少缺損（或1.26，95%CI1.15-1.39）；馬蹄內翻足（OR1.28，95%CI1.10-1.47）；顱（或1.33，95%CI1.03-1.73）；面部缺陷（或1.19，95%CI1.06-1.35）；眼睛缺陷（或1.25，95%CI1.11-1.40）；口面裂（OR1.28，95%CI1.20-1.36）；腹裂（OR1.50，95%CI1.28-1.76）；肛門閉鎖（OR1.20，95%CI1.06-1.36）；睪丸未降（OR1.13，95%CI1.02-1.25）；③物理因素：目前較少關于懷孕期間暴露于職業電離輻射致出生缺陷的研究報道。Wiese等[19]制定了一個專業的調查問卷，對懷孕頭3個月接受職業電離輻射的母親進行調查，在3816名出生者中有165名嬰兒出現出生缺陷，29名嬰兒的母親接受過電離輻射，這29名嬰兒出生缺陷的患病率13.8%，3787名嬰兒的母親未接受電離輻射，這些嬰兒發生出生缺陷的概率僅為4.3%。

3.2 機體內部因素：①遺傳變異：遺傳效應在新生兒體表缺損的發病中發揮極為重要的作用，以腹裂為例，Feldkamp等對猶他州的腹裂發病情況進行了調查，他們使用家族性標準化發病率分析腹裂的家族集聚現象，284個個案納入研究范圍，據報道40個人中就會有一個影響到家庭中的另一個成員，其中7個個案中就有3個影響到孿生同胞，其余4個個案既影響到一個遠房親戚、父系的叔叔，母系的叔叔，也影響到父親的堂兄，在30個家系中，家族性標準化發病率范圍從3.7到93.5（P <0.009），可見，腹裂的發生具有顯著的家庭因素[20]；②神經內分泌因素：神經內分泌因素直接關系到胎兒的生長發育，而激素在胎兒的發育過程中更是不可缺少，如生長激素、甲狀腺素等，Su等[21]調查甲狀腺功能障礙與胎兒生長發育的關系，這是一項以人口為基礎關于安微省出生缺陷和兒童發育情況的前瞻性研究，共有1017名單胎妊娠的孕婦參與該研究，結果顯示臨床甲狀腺功能減退癥增加了胎兒流產、低出生體重和先天性循環系統畸形的發生率；③年齡因素：很多的研究已證實母親的年齡與新生兒體表缺損的發生率密切相關，但較少的研究關于父親年齡對新生兒體表缺損的影響，Yang等對美國1999～2000年的出生人口做回顧性隊列分析，共錄得77514（1.5%）出生缺陷研究隊列，結果顯示高齡父親的孩子患心臟缺陷，氣管、食管、其他肌肉骨骼/外皮的異常，唐氏綜合癥和其他染色體異常的風險增加，而未滿25歲的父親，其孩子患脊髓脊膜膨出/脊膜膨出、小腦畸形、臍膨出、腹和其他肌肉骨骼/外皮的異常的風險增加[22]。

3.3 醫源性因素：這里主要指藥源性因素，藥物可通過胎盤屏障進入胎兒體內，影響胎兒的生長發育。20世紀60年代的沙利度胺的悲劇導致嚴重的肢體減少缺損，阿片類鎮痛劑、免疫抑制劑等藥物均與出生缺陷密切相關[23-24]。

3.4 精神心理因素：Suzan等[25]對母親的生活壓力與出生缺陷的關聯性進行了研究，電話訪談了1355位問題母親和700位作為對照組的母親，通過18個問題對其壓力情況進行測量，結果顯示母親生活壓力指數越高，胎兒出生缺陷，如腭裂，唇裂或唇腭裂的發病率也相應增加。

4 預防措施

新生兒體表缺損或畸形是全球性公共衛生問題，加強預防刻不容緩：①病源微生物的感染、生態環境的污染、生活工作中的電離輻射、藥物的濫用、生產中使用的原材料及化學制劑均有不同程度的致畸作用，加強優生優育知識的宣傳教育，重視孕早期保健，同時為孕婦提供一個潔凈的生活環境，避免有毒有害作業， 減少不良因素的影響尤為重要；②做好出生缺陷的三級預防工作， 實現從“產前- 圍產”保健預防模式向“孕前- 圍孕”保健預防模式轉變， 實現優生優育；③基因組學在預防出生缺陷中創造性應用：基因組學[26]包括病理基因組學、藥物基因組學、營養基因組學和生物信息學等。病理基因組學可用于研究先天性缺陷的發病機制，它將有助于發現新的基因或易感基因和遺傳變異。藥物基因組學將確定影響對藥物反應的遺傳變異，它適用于研究藥物引起的出生缺陷。營養基因組學將確定飲食對基因組穩定性的影響，以及明確基因型營養需求的決定性作用。生物信息學可分析收集、存儲獲得的數據，論證基因、基因變異和生物功能之間的關系；④改變不合理的觀念：長期以來，人們普遍認為高實驗室檢測技術是降低出生缺陷的關鍵，一旦出現體表缺損即選擇性終止妊娠[27]，可見，目前對新生兒體表缺損的預防還是著重于二級預防，卻忽視了社會、環境、行為因素的影響以及以人群為基礎的預防策略，一級預防的工作不能有效落實，且事實上，二級預防雖然可以降低出生缺陷的出生率，但并沒有降低出生缺陷的發生風險[28]，為此，要降低出生缺陷的發生風險就必須針對危險因素進行干預，這就需要開展以人群為基礎的多中心多樣本的系統研究，全面把握引起新生兒體表缺損的流行病學因素。

5 重視外科治療在體表缺損或畸形中的重要地位

整形、矯形外科近年在基礎研究、器械創新與臨床應用方面又有新的進展，能用微小創傷甚至是無創的辦法較好地矯正各種復雜的體表缺損，修復、重建肢體、組織、器官的形態與功能，如安裝假體、假肢、唇腭裂修補等，均能取得良好效果，且不會產生嚴重的手術并發癥。以腭裂為例，腭裂修復手術何時效果最佳一直是學術界爭論的焦點，早期手術可獲得滿意的語言效果，晚期手術可獲得接近正常的面部發育。隨著學術界研究的不斷進展，目前普遍認為，較之面部發育障礙而言，較為正常的語言能力對于現代人更為重要[29]。18月齡前行腭裂修復術患兒其語音清晰度與過高鼻音均明顯好于延遲手術者，早期手術有利于患兒語音功能的恢復[30]。

6 小結

新生兒體表缺損或畸形是嚴重的公共衛生問題，已影響到社會發展與人們的正常生活，應引起高度重視。把握其流行病學特點，對危險因素進行有效干預，發揮實驗檢測技術的優勢，突出整形、矯形外科在體表缺損中的重要治療作用，是降低新生兒體表缺損發生率，減輕其對患兒產生的功能和外觀的影響應該是我們必須要堅持的策略。

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