結(jié)核大反攻：耐藥變種的逆襲

曾有人懷疑結(jié)核病是否會卷土重來，2005年這個疑問在南非小鎮(zhèn)圖蓋拉菲里（Tugela Ferry）的蘇格蘭長老會醫(yī)院得到了確認(rèn)。這所醫(yī)院位于夸祖魯納塔爾省（KwaZulu-Natal）一個條件艱苦的偏遠(yuǎn)地區(qū)，這里的醫(yī)生經(jīng)手過太多死于槍擊和艾滋病的病人，情緒早已不會輕易波動。但即使是這樣鎮(zhèn)定的一群醫(yī)生，在眼看著對抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物反應(yīng)良好的HIV病人一個接一個迅速死于結(jié)核病后，也不禁疑惑和害怕起來。

在20世紀(jì)80年代初，結(jié)核的發(fā)病率曾一度下降到很低的水平，西方國家的政策制定者們開始認(rèn)為這種病或許已被徹底消滅。但后來HIV病毒開始傳播，使得結(jié)核病在上世紀(jì)90年代末又再次興起。世界衛(wèi)生組織（WHO）2012年10月發(fā)布的最新報告，指出自上世紀(jì)90年代以來，結(jié)核病新感染率已經(jīng)下降，而死亡率更下降了41%。不過，報告中也警告說：“耐藥性結(jié)核正威脅著全球的結(jié)核病防控情況。”約3.7%的新病例和20%的舊病例為多藥耐藥性結(jié)核。

同樣是結(jié)核病，病人的命運(yùn)卻迥然不同。藥敏性結(jié)核病一旦發(fā)現(xiàn)，只要用藥得當(dāng)，幾乎都能治愈。再加上一些簡單的措施——如監(jiān)督病人按時服藥——防治效果便可得到大幅度提升。但在某些國家，尤其是東歐、亞洲和非洲的一些國家，過去20年間的醫(yī)療系統(tǒng)很不健全甚至十分混亂，使得結(jié)核病人無法按時完成服藥療程或服用了錯誤的藥物，于是傳染性高且具有耐藥性的結(jié)核病就此產(chǎn)生并傳播。

耐藥性結(jié)核治療起來更困難，更昂貴，也需要更長的時間。我們亟須新的治療手段，可在過去的50多年間并沒有新的抗結(jié)核藥物出現(xiàn)，而現(xiàn)有的疫苗有效性又很低。目前最常用的診斷技術(shù)——用顯微鏡分析病人的痰液樣本——只能發(fā)現(xiàn)病人是否感染結(jié)核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis），卻無法判斷出這些細(xì)菌是否具有抗藥性。同時，研究者們對研制和試驗抗結(jié)核藥物提不起興趣，制藥公司則因市場需求不高也缺乏研發(fā)動力。

人類的反擊

在過去10年左右，藥敏性結(jié)核和耐藥性結(jié)核的治療方法已經(jīng)分化開來。藥敏性結(jié)核的治療只需做好病人的診斷和用藥——現(xiàn)在人們明白了問題的嚴(yán)重性，也越來越重視這項工作。在聯(lián)合國2000年制定的千年發(fā)展目標(biāo)中，有一項就是在2015年之前控制并降低結(jié)核的發(fā)病率；2001年國際“遏制結(jié)核伙伴關(guān)系”建立，這一項目致力于集中政府項目、研究者、慈善基金、民間組織和私營企業(yè)的力量，共同對抗結(jié)核病。各界努力的一大成果，便是在全球推行了“短程直接監(jiān)督治療法”（簡稱DOTS），這一策略由世衛(wèi)組織提出，用以抗擊藥敏性結(jié)核病。一經(jīng)確診，病人便會接受一線藥物的治療，服藥過程由衛(wèi)生觀察員親往監(jiān)督，以保證病人完成整個療程。這一策略發(fā)揮了重大的作用，世衛(wèi)組織稱，按照目前的情勢到2015年結(jié)核病死亡率將降低至1990年的二分之一。

可是想要控制耐藥性結(jié)核，不僅需要重建基礎(chǔ)醫(yī)療設(shè)施，還需要新的武器——如診斷技術(shù)、藥物和疫苗。私營企業(yè)對投資研制這類藥物缺乏興趣，因為一旦這樣的藥物被研發(fā)出來，很可能會低價在貧困國家出售。“他們至少得保住成本。”美國馬里蘭州貝塞斯達(dá)美國國家過敏與傳染病研究所所長安東尼·弗奇（Anthony Fauci）解釋道。

在過去的約10年間，全球各個結(jié)核病項目都為研究投入了大量資金。1998年有了一項重大進(jìn)展，來自英國辛格斯頓的惠康基金會桑格研究所的研究人員們發(fā)表了結(jié)核分枝桿菌的基因組序列，這使得其他研究者們可以找到并研究那些控制結(jié)核分枝桿菌毒性和其對免疫系統(tǒng)侵略能力的基因。2012年，位于美國貝塞斯達(dá)的美國國家衛(wèi)生研究所（NIH）又啟動了一項更大規(guī)模的基因組測序項目，這一項目的目標(biāo)是找到抗藥性的決定基因。“我們將利用新一代測序技術(shù)，對來自全世界的1000種結(jié)核臨床樣本進(jìn)行測序，樣本的來源地包括南非、韓國、俄羅斯和烏干達(dá)——耐藥性結(jié)核嚴(yán)重的地區(qū)都是我們的采集地。”弗奇說道。

制敵的武器

目前有10種抗結(jié)核藥物正在進(jìn)行臨床試驗。我們的目標(biāo)是找到對耐藥性結(jié)核有效并且起效更快、副作用更小的成分，這樣一來病人完成治療的幾率也會提高。比如麥克休和他的團(tuán)隊就正在非洲和亞洲進(jìn)行臨床試驗，測試抗生素莫西沙星——其常見適用癥為肺炎和皮膚感染——的藥效。（研究的初步結(jié)果將會在今年發(fā)布。）研究者們的另一項藥物篩選工作，是利用一些比結(jié)核分枝桿菌致病性弱但繁殖力更強(qiáng)的分枝桿菌為實驗對象，希望可以找到有效的藥物，但這項工作進(jìn)展緩慢、內(nèi)容繁多，且具有一定危險性。“以前你只能聽著一個藥劑師對你說：‘我這有種能殺死大腸桿菌的分子。我很確定它也能殺死結(jié)核桿菌。但沒辦法驗證我的想法。’現(xiàn)在可以進(jìn)行試驗了。”麥克休說。

贏得這場戰(zhàn)爭的關(guān)鍵是準(zhǔn)確迅速地診斷出耐藥性結(jié)核，而在過去五年間已經(jīng)有幾種測試手段投入使用。其中一種叫做GeneXpert，需時90分鐘，采用的是一種基因擴(kuò)增技術(shù)，用來偵測結(jié)核分枝桿菌特有的DNA序列以及與利福平抗性對應(yīng)的序列。這一系統(tǒng)已經(jīng)經(jīng)過世衛(wèi)組織認(rèn)證，并獲得了一個聯(lián)合組織的贊助，但研究者們?nèi)栽趯ふ腋唵胃阋说臋z測方法。

想要永久解決這個問題唯一的方法就是找到更好的疫苗。“如果終極目標(biāo)是消除這種疾病，而非永遠(yuǎn)追在不同的耐藥亞型后面補(bǔ)漏洞，我們就應(yīng)該投入資金進(jìn)行疫苗研究。”英國牛津大學(xué)的一名疫苗研究者海倫·邁克希恩（Helen McShane）說道。

2008年，歐洲委員會推動建立了結(jié)核疫苗啟動計劃（TB Vaccine Initiative），資金來源分別有歐洲各國、民間組織和私人捐助者。來自各界的努力使得有潛力的候選疫苗產(chǎn)品從2000年的0個增加到了如今的12個。

邁克希恩的團(tuán)隊正是MVA85A疫苗的研制者，這是目前已投入生產(chǎn)的結(jié)核疫苗中臨床結(jié)果最為理想的一種。邁克希恩從15年前還是博士生時便開始了MVA85A的研究，這一疫苗中含有專門設(shè)計的病毒，可以增強(qiáng)已經(jīng)被卡介苗激活的T細(xì)胞的活性。2009年在與南非結(jié)核疫苗項目的合作中，邁克希恩啟動了一個大型二期臨床試驗，實驗對象為南非的近3000個已注射卡介苗的嬰兒；先期結(jié)果應(yīng)該會在2013年第一季度出爐。同時，她和同事們還在南非和塞內(nèi)加爾測試疫苗對HIV感染者的有效性。

可是這些努力足以解決問題嗎？“很不幸，答案是不夠。”日內(nèi)瓦世衛(wèi)組織總部結(jié)核部的實驗室、診斷學(xué)和藥物抗性項目協(xié)調(diào)員卡琳·威爾（Karin Weyer）總結(jié)道。2013年預(yù)計全年投入結(jié)核診斷和治療的資金將達(dá)到48億美元——但按預(yù)定計劃到2015年之前用于結(jié)核防治的金額應(yīng)達(dá)到每年80億美元。2010年用于結(jié)核研究的6000萬美元也比世界衛(wèi)生組織估算的每年所需金額20億美元少了一大截——而經(jīng)濟(jì)危機(jī)更是減慢了研究資金的增長。“我需要保持樂觀，也很想保持樂觀，”威爾說道，“但我們可用的資金跟在HIV上投入的資金相比簡直少得可憐。”

可在此期間，細(xì)菌一點(diǎn)也沒消停。去年12月，印度孟買的臨床醫(yī)生報告說出現(xiàn)了12名對所有藥物均有抗性的結(jié)核病人，他們把這種結(jié)核病稱為全耐藥性（TDB）結(jié)核。幾年前意大利和伊朗已經(jīng)有類似的報告，但這次世衛(wèi)組織意識到了事態(tài)的嚴(yán)重并展開了調(diào)查。2012年3月，世衛(wèi)組織召集的40名專家給出結(jié)論，認(rèn)為沒有足夠證據(jù)表明全耐藥性結(jié)核與廣泛耐藥性結(jié)核有何不同。

麥克休也同意這個結(jié)論。但現(xiàn)有的證據(jù)已經(jīng)足以鞭策他行動。他說，面對著日益嚴(yán)重的耐藥性，研究者們有責(zé)任出力發(fā)聲。“我認(rèn)為，我們不能繼續(xù)做那種躲在實驗室里做些高級研究、并對自己的工作沾沾自喜的科學(xué)家了。是時候站出來了。”

同樣是結(jié)核病，病人的命運(yùn)卻迥然不同。藥敏性結(jié)核病一旦發(fā)現(xiàn)，只要用藥得當(dāng)，幾乎都能治愈。耐藥性結(jié)核治療起來更困難，更昂貴，也需要更長的時間。